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Wsb1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
WD repeat and SOCS box-containing 1
基因别称
1110056B13Rik，2700038M07Rik
染色体号
Chr 11 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_019653 | Ensembl: ENSMUST00000017821
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5~7
敲除长度
~3.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
Wsb1（WD40 repeat and SOCS box containing 1）基因编码的蛋白是一种重要的E3泛素连接酶底物识别蛋白，参与多种生物学过程，包括细胞发育、代谢、免疫调节以及肿瘤的发生和发展。Wsb1蛋白能够识别并结合多种靶蛋白，促进其泛素化修饰和蛋白酶体降解。Wsb1在神经保护途径中发挥重要作用，通过调节神经毒性蛋白如LRRK2的聚集和修饰，参与帕金森氏症等神经退行性疾病的发生。Wsb1还参与甲状腺激素稳态的维持、免疫调节和细胞代谢，特别是在缺氧条件下的葡萄糖代谢和细胞对缺氧的反应[1]。
Wsb1作为HIF-1的靶基因，在缺氧条件下被激活，并调节与细胞对缺氧反应相关的多种蛋白的降解，包括HIPK2、RhoGDI2和VHL。Wsb1通过降解VHL来保护HIF-1的功能，并通过降解HIPK2来减少细胞凋亡，这些作用表明Wsb1在肿瘤细胞增殖和转移中发挥重要作用。此外，Wsb1还参与葡萄糖代谢，可能在肿瘤细胞中通过维持HIF1的功能来介导Warburg效应。Wsb1的失调与多种癌症的发生和发展相关，提示其在癌症发展中的作用[1]。
Wsb1和Wsb2是两种结构相似的底物识别组件，可以识别并结合染色质结合的甲基化RelA亚基，促进其泛素化修饰和蛋白酶体降解。Wsb1/2通过与染色质结合，负调节NF-κB靶基因的转录，通过泛素化修饰甲基化的RelA亚基，终止NF-κB依赖的转录。Wsb1/2与甲基化赖氨酸（K）314和315的RelA相互作用，通过其N端WD-40重复（WDR）结构域，促进RelA的泛素化修饰。这些发现揭示了Wsb1/2在降解染色质结合的甲基化RelA和防止持续的NF-κB激活中的作用，为NF-κB介导的炎症性疾病的治疗提供了潜在的新靶点[2]。
Wsb1基因是多种原癌蛋白的转录靶点，其失调可能通过异常激活靶向的致癌基因而促进肿瘤的进展。在前列腺癌（PC）中，Wsb1表达增加与PC分级升高和预后不良相关。Wsb1表达的增加与EZH1、EZH2、WNT10a和WNT10b呈正相关，MDS分析表明Wsb1在影响PC进展的关键基因网络中起着中心作用。Wsb1和EZH2通过WNT/β-catenin信号通路之间的相互作用可能在PC进展中发挥重要作用[3]。
Wsb1基因在斑马鱼胚胎发育的中囊胚期（MBT）起着重要的调控作用。Wsb1基因在MBT阶段表达下调，其表达水平在受精后2小时较高，4小时后较低，与芯片结果一致。Wsb1基因的过表达会导致胚胎形成异常。这些发现表明Wsb1在斑马鱼胚胎发育的MBT阶段的发生是一个重要事件[4]。
Wsb1通过β-catenin信号通路正向调节c-Myc表达，形成正向反馈回路，促进肿瘤的发生和发展。Wsb1通过影响β-catenin降解复合物-PPP2CA的组装和E3泛素连接酶适配子β-TRCP的募集，抑制β-catenin的泛素化修饰，从而激活c-Myc。Wsb1对c-Myc的调节作用与其E3连接酶活性无关。在Bel-7402异种移植模型中过表达Wsb1可以进一步增强c-Myc过表达的肿瘤驱动效应。这些发现揭示了Wsb1/c-Myc正向反馈回路在肿瘤发生中的重要作用，为c-Myc靶向治疗提供了新的策略[5]。
Wsb1基因在胰腺癌进展中发挥重要作用。在胰腺癌细胞系中，Wsb1表达在异种移植瘤中上调，其中第三种剪接变体显著过表达，而第一和第二种剪接变体下调。Wsb1第三种剪接变体的表达减少细胞增殖并增强细胞对凋亡的抵抗力，而Wsb1第一和第二种剪接变体的表达促进细胞生长并使细胞对吉西他滨和柔红霉素诱导的凋亡敏感。这些结果表明Wsb1基因的剪接变体在胰腺癌的进展中具有不同的功能[6]。
通过AlphaFold建模、虚拟筛选和分子动力学模拟研究，发现了一种具有良好稳定结构的潜在Wsb1抑制剂。该抑制剂可能通过影响Wsb1的E3连接酶活性来抑制肿瘤的进展。这一发现为Wsb1靶向治疗提供了新的思路[7]。
Wsb1和IL21R基因的遗传变异与Th2免疫反应相关。在巴西儿童中，Wsb1和IL21R基因的变异与Th2免疫反应的标志物相关，包括升高的A. lumbricoides特异性IgE和PBLs产生的IL-5/IL-13。这些发现表明Wsb1/IL21R通路可能是治疗Th2介导疾病的新靶点[8]。
Wsb1通过其E3连接酶活性负调节pVHL，促进pVHL的泛素化修饰和蛋白酶体降解，从而稳定HIF并促进肿瘤的侵袭和转移。Wsb1蛋白水平与pVHL水平和无转移生存期呈负相关。这些发现揭示了Wsb1通过调节pVHL来促进肿瘤侵袭和转移的新机制[9]。
Wsb1在结直肠癌中发挥重要作用。单细胞和空间转录组分析揭示了结直肠癌肿瘤微环境中的细胞异质性和细胞间网络。Wsb1在肿瘤区域中高表达，反映了肿瘤的异质性。这些发现为结直肠癌的治疗提供了新的思路和策略[10]。
综上所述，Wsb1是一种重要的E3泛素连接酶底物识别蛋白，参与多种生物学过程，包括细胞发育、代谢、免疫调节以及肿瘤的发生和发展。Wsb1在神经保护途径、甲状腺激素稳态、缺氧反应、葡萄糖代谢、免疫调节和肿瘤进展中发挥重要作用。Wsb1的失调与多种癌症的发生和发展相关，提示其在癌症发展中的作用。Wsb1的研究有助于深入理解肿瘤的发生和发展机制，为肿瘤的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Haque, Moinul, Kendal, Joseph Keith, MacIsaac, Ryan Matthew, Demetrick, Douglas James. 2016. WSB1: from homeostasis to hypoxia. In Journal of biomedical science, 23, 61. doi:10.1186/s12929-016-0270-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27542736/
2. Zhang, Jie, Yu, Yuanyuan, Zou, Xiuqun, Chen, Lin-Feng, Yang, Xiao-Dong. . WSB1/2 target chromatin-bound lysine-methylated RelA for proteasomal degradation and NF-κB termination. In Nucleic acids research, 52, 4969-4984. doi:10.1093/nar/gkae161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38452206/
3. Boldrini, Laura, Bardi, Massimo. 2023. WSB1 Involvement in Prostate Cancer Progression. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14081558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37628609/
4. Lv, Wenjian, Zhang, Yunbin, Wu, Zhili, Yan, Yuanchang, Li, Yiping. . Identification of WSB1 gene as an important regulator in the development of zebrafish embryo during midblastula transition. In Acta biochimica et biophysica Sinica, 40, 478-88. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18535746/
5. Gao, Xiaomeng, You, Jieqiong, Gong, Yanling, Yang, Bo, Cao, Ji. 2021. WSB1 regulates c-Myc expression through β-catenin signaling and forms a feedforward circuit. In Acta pharmaceutica Sinica. B, 12, 1225-1239. doi:10.1016/j.apsb.2021.10.021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35530152/
6. Archange, Cendrine, Nowak, Jonathan, Garcia, Stéphane, Dagorn, Jean-Charles, Iovanna, Juan Lucio. 2008. The WSB1 gene is involved in pancreatic cancer progression. In PloS one, 3, e2475. doi:10.1371/journal.pone.0002475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18575577/
7. Weng, Ye, Pan, Chenghao, Shen, Zheyuan, Dong, Xiaowu, Chen, Jing. 2022. Identification of Potential WSB1 Inhibitors by AlphaFold Modeling, Virtual Screening, and Molecular Dynamics Simulation Studies. In Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM, 2022, 4629392. doi:10.1155/2022/4629392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35600960/
8. Carneiro, Valdirene Leão, da Silva, Hugo Bernardino Ferreira, Queiroz, Gerson de Almeida, Cooper, Philip J, Figueiredo, Camila Alexandrina. 2021. WSB1 and IL21R Genetic Variants Are Involved in Th2 Immune Responses to Ascaris lumbricoides. In Frontiers in immunology, 12, 622051. doi:10.3389/fimmu.2021.622051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33692795/
9. Kim, Jung Jin, Lee, Seung Baek, Jang, Jinsung, Wang, Liewei, Lou, Zhenkun. . WSB1 promotes tumor metastasis by inducing pVHL degradation. In Genes & development, 29, 2244-57. doi:10.1101/gad.268128.115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26545811/
10. Xiao, Jing, Yu, Xinyang, Meng, Fanlin, He, Ke, Lu, Ligong. 2024. Integrating spatial and single-cell transcriptomics reveals tumor heterogeneity and intercellular networks in colorectal cancer. In Cell death & disease, 15, 326. doi:10.1038/s41419-024-06598-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38729966/
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