智鼠故事 
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Asf1a-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
anti-silencing function 1A histone chaperone
基因别称
2310079C17Rik
染色体号
Chr 10 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_025541 | Ensembl: ENSMUST00000020004
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1913653Mice homozygous for a gene trap allele die at midgestation.
Asf1a，全称为抗沉默功能1A（Anti-silencing function 1A），是一种重要的组蛋白伴侣蛋白。组蛋白伴侣蛋白在真核细胞中参与组蛋白的组装、修饰和去组装过程，这些过程对于染色质结构和基因表达调控至关重要。Asf1a在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。
在肺癌免疫治疗方面，Asf1a被发现在KRAS突变型肺腺癌（LUAD）中发挥重要作用。研究发现，肿瘤细胞中Asf1a的缺失可以增加肿瘤对抗PD-1治疗的敏感性。机制研究表明，Asf1a的缺失可以促进肿瘤微环境中免疫原性巨噬细胞的分化，并通过上调GM-CSF的表达来增强T细胞的活化。这表明，Asf1a的缺失可以与抗PD-1免疫疗法协同作用，从而为KRAS突变型LUAD患者提供一种新的免疫治疗策略[1]。
在动脉粥样硬化方面，研究发现Asf1a与内皮向间质转化（EndMT）有关。EndMT是动脉粥样硬化发生的关键驱动因素。研究发现，脂质过氧化可以导致EndMT引起的动脉粥样硬化，通过增加乳酸依赖性组蛋白H3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）来实现。Asf1a作为P300的辅助因子，精确调节H3K18la在SNAI1启动子区域的富集，从而激活SNAI1的转录并促进EndMT。研究还发现，Asf1a的缺失可以抑制EndMT并改善内皮功能障碍。这些结果表明，Asf1a在动脉粥样硬化中发挥重要作用，并可能成为治疗动脉粥样硬化的新靶点[2]。
在慢性髓性白血病（CML）中，Asf1a也被发现发挥重要作用。研究发现，Asf1a的表达在CML-BC患者的骨髓样本中异常增加。Asf1a通过介导细胞分化阻滞来增强CML向CML-BC的转化。机制研究表明，Asf1a是Notch转录复合物的辅助激活因子，可以促进Notch信号通路的激活，从而介导CML细胞的分化阻滞。这表明，靶向Asf1a可能成为CML治疗的新策略，并可以作为CML患者疾病进展的生物学标志物[3]。
在结肠癌中，Asf1a通过调节组蛋白H4Y72磷酸化来促进自噬。研究发现，Asf1a可以与H4直接相互作用，并通过激酶活性促进H4Y72的磷酸化。Asf1a的沉默可以抑制自噬体的数量、EGFP-LC3的数量、LC3-II/I的比例、降解的比例和自噬相关基因（ATG）的表达。此外，H4Y72F的突变可以消除Asf1a促进自噬的效果。这表明，Asf1a-H4Y72ph轴通过转录调节ATG基因来促进结肠癌自噬[4]。
Asf1a在胚胎干细胞（ES细胞）分化中也发挥重要作用。研究发现，Asf1a可以调节二价染色质区域的解析，并激活ES细胞分化过程中的谱系特异性基因的表达。Asf1a的缺失不会影响多能性基因的沉默，但会损害ES细胞分化过程中谱系特异性基因的表达。机制研究表明，Asf1a与组蛋白的相互作用对于基因转录至关重要。Asf1a被招募到多个二价启动子区域，部分通过与转录因子的关联，并在分化过程中介导核小体的去组装。这表明，Asf1a介导的核小体去组装为解析二价结构域障碍并诱导分化过程中的谱系特异性基因的表达提供了一种途径[5]。
Asf1a和Asf1b在受精和早期胚胎发育中也发挥重要作用。研究发现，Asf1a和Asf1b在卵母细胞和早期胚胎的细胞核中沉积，但在4细胞阶段的胚胎中表达量较低。Asf1a的敲低会严重降低H3K56乙酰化水平和囊胚阶段胚胎中Oct4的表达，而Asf1b的敲低会几乎消除桑椹胚阶段胚胎中增殖细胞标记PCNA的核积累。这表明，Asf1a和Asf1b在受精和早期胚胎发育中发挥不同的作用，Asf1a调节H3K56ac水平和Oct4的表达，而Asf1b通过调节细胞增殖来保护早期胚胎的发育[6]。
在肝细胞癌（HCC）中，Asf1a的表达与患者的预后相关。研究发现，H3-H4组蛋白伴侣蛋白在HCC肿瘤组织中高度表达，并且与患者的预后不良相关。通过LASSO和Cox回归分析，构建了一个包含Asf1a和HJURP的2基因风险模型，可以准确预测HCC患者的预后。此外，研究发现，HCC高风险组的患者表现出增强的细胞周期进展和DNA复制，并且对免疫检查点疗法（ICT）更敏感。这表明，Asf1a在HCC的进展中发挥重要作用，并且2基因风险模型可以用于预测HCC患者的生存结局和对免疫疗法的敏感性[7]。
Asf1a在抗病毒免疫反应中也发挥重要作用。研究发现，Asf1a在VSV感染的巨噬细胞中被诱导，并促进VSV触发的IFN-β产生。Asf1a介导的H3K56乙酰化在ifnb启动子上增加，并且依赖于Asf1a。此外，研究发现，Asf1a介导的H3K56ac修饰依赖于CREB结合蛋白（CBP）的乙酰转移酶活性和Asf1a与CBP的关联。这表明，Asf1a介导的H3K56ac修饰可以促进IFN-β的产生，从而增强抗病毒免疫反应[8]。
CDAN1是一种重要的蛋白质，可以与Asf1a和Asf1b相互作用。研究发现，CDAN1可以与CDIN1和多个Asf1a/B分子形成细胞质复合物。单颗粒冷冻电子断层扫描（cryo-EM）结构分析显示，CDAN1与Asf1的相互作用是通过两个CDAN1 B结构域和两个螺旋来实现的，这些螺旋模拟了组蛋白H3的结合。此外，研究发现一个CDAN1可以招募两个Asf1分子，并且Asf1a和Asf1b对CDAN1的参与有不同的要求。这表明，CDAN1可以募集和抑制Asf1a/b的伴侣功能，为理解Asf1a/b的抑制机制提供了新的分子水平上的见解[9]。
Asf1a与小鼠早期胚胎的基因组稳定性维持也有关。研究发现，Asf1a在早期胚胎发育中表达，并且表现出动态的模式。Asf1a的表达抑制会降低胚胎的发育能力并增加DNA损伤。过表达Asf1a可以改善胚胎的发育潜力并降低DNA损伤。此外，研究发现，Asf1a可以促进DNA损伤修复，并通过同源重组（HR）途径来维持早期胚胎的基因组稳定性[10]。
综上所述，Asf1a是一种重要的组蛋白伴侣蛋白，参与调控多种生物学过程。Asf1a在肺癌免疫治疗、动脉粥样硬化、慢性髓性白血病、结肠癌、胚胎干细胞分化、受精和早期胚胎发育、肝细胞癌、抗病毒免疫反应和基因组稳定性维持中发挥重要作用。Asf1a的研究有助于深入理解组蛋白伴侣蛋白的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Li, Fei, Huang, Qingyuan, Luster, Troy A, Miller, George, Wong, Kwok-Kin. 2019. In Vivo Epigenetic CRISPR Screen Identifies Asf1a as an Immunotherapeutic Target in Kras-Mutant Lung Adenocarcinoma. In Cancer discovery, 10, 270-287. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-0780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31744829/
2. Dong, Mengdie, Zhang, Yunjia, Chen, Minghong, Ji, Yong, Chen, Hongshan. 2024. ASF1A-dependent P300-mediated histone H3 lysine 18 lactylation promotes atherosclerosis by regulating EndMT. In Acta pharmaceutica Sinica. B, 14, 3027-3048. doi:10.1016/j.apsb.2024.03.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39027248/
3. Yin, Xiaolin, Zhou, Minran, Zhang, Lu, Ma, Sai, Chen, Chunyan. 2022. Histone chaperone ASF1A accelerates chronic myeloid leukemia blast crisis by activating Notch signaling. In Cell death & disease, 13, 842. doi:10.1038/s41419-022-05234-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36184659/
4. Qiu, Fei, Wang, Yun, Chu, Xianqun, Wang, Jing. . ASF1A regulates H4Y72 phosphorylation and promotes autophagy in colon cancer cells via a kinase activity. In Artificial cells, nanomedicine, and biotechnology, 47, 2754-2763. doi:10.1080/21691401.2019.1617725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31286799/
5. Gao, Yuan, Gan, Haiyun, Lou, Zhenkun, Zhang, Zhiguo. 2018. Asf1a resolves bivalent chromatin domains for the induction of lineage-specific genes during mouse embryonic stem cell differentiation. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 115, E6162-E6171. doi:10.1073/pnas.1801909115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29915027/
6. Wang, Xuemei, Wang, Lu, Dou, Jie, Borjigin, Uyunbilig, Nashun, Buhe. 2021. Distinct role of histone chaperone Asf1a and Asf1b during fertilization and pre-implantation embryonic development in mice. In Epigenetics & chromatin, 14, 55. doi:10.1186/s13072-021-00430-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34906203/
7. Liu, Yongkang, Liu, Shihui, Jing, Rui, Zhu, Hongli, Zhang, Xiang. 2024. Identification of ASF1A and HJURP by global H3-H4 histone chaperone analysis as a prognostic two-gene model in hepatocellular carcinoma. In Scientific reports, 14, 7666. doi:10.1038/s41598-024-58368-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38561384/
8. Liu, Zhaolong, Yang, Le, Sun, Yanxiang, Xie, Xiaofeng, Huang, Jianping. 2016. ASF1a enhances antiviral immune response by associating with CBP to mediate acetylation of H3K56 at the Ifnb promoter. In Molecular immunology, 78, 57-64. doi:10.1016/j.molimm.2016.08.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27596240/
9. Sedor, Samantha F, Shao, Sichen. 2024. Mechanism of ASF1 Inhibition by CDAN1. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.08.08.607204. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39149339/
10. Deng, Kai, Feng, Wanyou, Liu, Xiaohua, Shi, Deshun, Lu, Fenghua. . Anti-silencing factor 1A is associated with genome stability maintenance of mouse preimplantation embryos†. In Biology of reproduction, 102, 817-827. doi:10.1093/biolre/ioaa001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31916576/
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