Zbtb7c-KO 基因敲除小鼠

Zbtb7c，也称为Kr-pok，是一种包含锌指和BTB域的转录因子。BTB域是一种蛋白质结构域，广泛存在于真核生物的转录因子中，参与蛋白质之间的相互作用和转录调控。Zbtb7c是一种原癌基因，控制细胞周期和葡萄糖、谷氨酸、脂质代谢。Zbtb7c的表达在衰老或高脂饮食喂养的小鼠的肝脏和白色脂肪组织中增加。Zbtb7c基因表达的敲除或敲低抑制了3T3-L1细胞的脂肪细胞分化和衰老小鼠的脂肪组织质量。Zbtb7c是SIRT1基因的强效转录抑制因子，SIRT1在Zbtb7c-KO小鼠的各种组织中脱抑制。Zbtb7c与p53相互作用，结合到p53RE1和p53RE2的近端启动子，抑制SIRT1基因，其中p53RE2特别关键。Zbtb7c诱导p53与核心抑制因子mSin3A-HADC1复合物在p53RE相互作用。通过抑制SIRT1基因，Zbtb7c增加了Pgc-1α和Pparγ的乙酰化，导致Pgc-1α或Pparγ靶基因的抑制或激活，这些基因参与脂质代谢。Zbtb7c在肝脏、胰腺和脂肪组织中过度表达SIRT1蛋白，可能对糖尿病、肥胖、长寿等的治疗有益[2]。

Zbtb7c是一种转录抑制因子，可以结合到AP-1位点，并与c-Jun相互作用，抑制Mmp基因的表达。Zbtb7c通过招募NCoR/Hdac3复合物抑制c-Jun的磷酸化，从而抑制Mmp基因的表达。Zbtb7c与c-Jun的相互作用还可以防止c-Jun被p-Jnk磷酸化。然而，p-Jnk（由TNFα诱导）对Zbtb7c的磷酸化，以及Zbtb7c随后通过泛素介导的蛋白酶体途径的降解，导致c-Jun被p-Jnk磷酸化。结合在启动子上的p-c-Jun随后招募共激活因子p300来上调Mmp基因的表达。这些发现表明，Zbtb7c是一种关键的分子，可以招募NCoR/Hdac3复合物来抑制c-Jun的磷酸化，从而抑制Mmp基因的表达[1]。

Zbtb7c敲除小鼠表现出轻度的肺气肿样表型，包括肺泡壁破坏、肺泡增大和Mmp基因的上调。与Zbtb7c+/+小鼠肺相比，在接触香烟烟雾（CS）后，Zbtb7c-/-小鼠肺的肺泡大小和Mmp基因表达增加得更严重。这些观察结果表明，Zbtb7c的降解或缺失可能有助于肺气肿的发病机制[3]。

Zbtb7c在肿瘤组织中低表达，而在正常组织中高表达。高表达的ZBTB7C对结肠腺癌（COAD）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBC）、食管癌（ESCA）和间皮瘤（MESO）患者的生存有益。多变量分析显示，ZBTB7C的表达是COAD和MESO的独立预后因素。在COAD中，ZBTB7C的表达与TMB和MSI呈正相关。在结直肠癌（CRC）中，ZBTB7C的表达与免疫细胞浸润呈显著正相关，尤其是肥大细胞和B细胞的浸润。总的来说，ZBTB7C可以作为跨越癌症的潜在治疗靶点，并且与免疫细胞浸润有关[4]。

Zbtb7c是哺乳动物禁食期间血糖稳态的关键代谢调节因子。Zbtb7c敲除小鼠的血糖水平下降，因此我们调查了Zbtb7c是否在糖异生中发挥作用。的确，Zbtb7c敲除与野生型小鼠肝脏的G6pc和Pck1基因的转录下调有关，而Zbtb7c表达上调了这两个基因，在禁食条件下。机制上，我们发现当与组蛋白脱乙酰酶3（Hdac3）复合时，Zbtb7c结合到G6pc和Pck1启动子中的胰岛素反应元件（IREs）。此外，复合的Zbtb7c脱乙酰化叉头框O1（Foxo1），从而增加Foxo1结合到G6pc和Pck1 IREs，导致它们的转录激活。这些结果表明，Zbtb7c是哺乳动物禁食期间维持血糖稳态的关键代谢调节因子[5]。

Zbtb7c是肾脏癌相关POK转录因子，不仅抑制CDKN1A的转录，还增加FASN的表达。然而，Zbtb7c如何通过控制基因表达来影响细胞代谢，以响应迅速增殖细胞中的能量来源，尚不清楚。在这项研究中，我们研究了Zbtb7c在肿瘤生长和谷氨酰胺代谢方面的分子和功能特征。我们发现，在葡萄糖剥夺培养基中，表达Zbtb7c shRNA的细胞比对照组细胞表现出更严重的细胞死亡，并且敲低Zbtb7c降低了谷氨酰胺的摄取。谷氨酰胺对肿瘤细胞增殖至关重要。谷氨酰胺酶（GLS1），由p-STAT1激活，催化谷氨酰胺分解途径中的初始反应。Zbtb7c与PIAS1相互作用，破坏PIAS1和p-STAT1之间的相互作用，使游离的p-STAT1能够通过与p300相互作用来激活GLS1转录。Zbtb7c也可以被PIAS1泛素化，通过泛素介导的蛋白酶体途径促进Zbtb7c的降解。最后，我们表明，抑制Zbtb7c通过抑制GLS1表达抑制了异种移植模型中的肿瘤生长。总的来说，我们的数据揭示了Zbtb7c通过激活GLS1转录和增加谷氨酰胺摄取来支持快速癌细胞增殖[6]。

MUC13和EPCAM在食管鳞状细胞癌（ESCC）组织中过度表达，具有几个抗原表位。富集分析揭示，角化过程是重点，一系列基因与食管癌的发展相关。筛选出4个基因，包括ALDH3A1、C2、SLC6A1和ZBTB7C，具有显著的P值生存曲线。MUC13和EPCAM可能是食管癌的抗原靶标或生物标志物。角化可能对食管癌的发病机制有很大影响。基因ALDH3A1、C2、SLC6A1和ZBTB7C可能在食管癌的发展中发挥重要作用[7]。

lncTUG1和miR-26a-5p在OS细胞中呈负相关上调或下调。siRNA介导的lncTUG1敲低逆转了miR-26a-5p的下调，并抑制了OS细胞的增殖，增强了OS细胞的凋亡。进一步，我们发现，在lncTUG1/miR-26a-5p调节的OS细胞中，原癌蛋白ZBTB7C也被上调。更重要的是，ZBTB7C敲低减少了ZBTB7C的上调，ZBTB7C过表达削弱了lncTUG1敲低在OS异种移植模型中的抗OS效果。我们的数据表明，lncTUG1作为miR-26a-5p海绵，通过上调ZBTB7C来促进OS进展，靶向lncTUG1可能是治疗OS的有效策略[8]。

总的来说，Zbtb7c是一种关键的转录因子，在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞代谢、肿瘤发生、免疫细胞浸润和血糖稳态。Zbtb7c的研究有助于深入理解转录调控的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。