Rraga-KO 基因敲除小鼠

RRAGA，也称为Ras相关GTP结合蛋白A，是一种重要的Ras相关GTP酶，参与调控细胞生长和代谢过程。RRAGA最初被发现在感知细胞内氨基酸（如亮氨酸）的存在，并控制mTORC1向溶酶体膜的转位。mTORC1是细胞生长和代谢的核心调节器，响应多种环境信号，包括生长因子、细胞能量/氧气状态和氨基酸。当氨基酸刺激时，活化的Rag异源二聚体（RagA/B(GTP)-RagC/D(GDP)）将mTORC1招募到溶酶体膜，在那里Rheb存在。RRAGA在生理系统和自噬中发挥重要作用，参与调节细胞生长、能量代谢和细胞存活等多种生物学过程。

RRAGA在多种疾病中发挥重要作用，包括肥胖、抑郁和非酒精性脂肪肝病。研究表明，RRAGA缺陷小鼠对高脂肪饮食诱导的肥胖更为敏感，表明RRAGA在能量代谢和肥胖的发生发展中发挥重要作用[3]。此外，RagA过表达与抑郁的发生有关，表明RRAGA在神经系统中也发挥重要作用[2]。在非酒精性脂肪肝病中，STING1激活刺激mTORC1并限制肝脂噬作用，而STING1与MTORC1激活的相互作用依赖于SQSTM1，SQSTM1是MTORC1途径的关键调节因子。在SQSTM1缺陷细胞中，STING1与MTORC1成分的相互作用减弱。此外，通过雷帕霉素治疗或STING1缺陷导致的MTORC1活性受损，减少了细胞中的LDs数量。PA处理抑制了脂噬作用，这在STING1缺陷细胞或雷帕霉素处理细胞中并未观察到。通过氨基酸处理恢复MTORC1活性阻断了脂噬作用和LDs降解。在非酒精性脂肪肝病患者的肝脏组织中，观察到MTORC1激活与STING1激活同时增加，为STING1在MTORC1激活中的作用提供了临床证据[1]。此外，研究表明，在MLL易位的急性髓系白血病（AML）中，RRAGA、MLST8、WDR24和LAMTOR2等多种mTORC1信号通路成分与LSD1协同作用，维持白血病表型。敲低mTORC1成分或mTORC1药理抑制与LSD1抑制相结合，在体外和体内均增强了细胞系和原代细胞中的分化，并显著降低了模拟微小残留病模型中的克隆形成性人AML细胞的频率。观察到与终末单核细胞系分化相关的转录因子基因集的协同上调。因此，双重mTORC1和LSD1抑制代表了AML中增强分化的候选组合方法，可以在早期临床试验中进行评估[4]。

综上所述，RRAGA是一种重要的Ras相关GTP酶，参与调控细胞生长、能量代谢和细胞存活等多种生物学过程。RRAGA在多种疾病中发挥重要作用，包括肥胖、抑郁和非酒精性脂肪肝病。此外，RRAGA还参与调节mTORC1信号通路，影响细胞生长和代谢。RRAGA的研究有助于深入理解细胞生长和代谢的调节机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。