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Rab10-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
RAB10, member RAS oncogene family
基因别称
-
染色体号
Chr 12 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_016676 | Ensembl: ENSMUST00000021001
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:105066Mice homozygous for a knock-out allele exhibit embryonic growth and development at E7.5 with reduced cell proliferation and complete resorption by E9.5. Mice homozygous for a conditional allele activated in hepatocytes exhibit hepatic insulin resistance.
Rab10是一种小GTP酶，属于Ras超家族，它在细胞内负责调节膜转运和囊泡运输。Rab10在多种细胞过程中发挥关键作用，包括内吞作用、溶酶体运输和信号传导。近年来，Rab10在神经退行性疾病、癌症和其他疾病中的作用受到了广泛关注。
LRRK2是一种富含亮氨酸的重复激酶，其基因突变是家族性和散发性帕金森病（PD）的主要原因之一。LRRK2在细胞内与多种蛋白质相互作用，包括Rab GTPases。研究显示，LRRK2可以招募Rab10到溶酶体，并通过磷酸化RAB35和RAB10来调节JIP4在溶酶体膜上的定位。JIP4是一种运动适配蛋白，它促进了LAMP1阴性管状结构的形成，从而释放囊泡内容物。这个过程被命名为LYTL（由LRRK2驱动的溶酶体管状/分类），它在PD发病机制中可能起到重要作用[1]。
SMAD4是一种TGFβ信号通路的介导者，在结直肠癌和胰腺癌中经常发生突变或缺失。SMAD4的缺失与患者预后不良相关。研究通过全基因组CRISPR筛选发现，RAB10在SMAD4缺失的结直肠癌和胰腺癌细胞中是一种合成致死基因。RAB10的敲除可以抑制这些癌细胞的增殖，而RAB10的重新引入可以逆转这种抑制作用。这表明RAB10可能成为治疗SMAD4缺失型癌症的潜在靶点[2]。
LRRK2突变可以导致家族性帕金森病，其特征是α-突触核蛋白或tau的积累。LRRK2突变被认为会导致LRRK2激酶活性的增加。研究通过CRISPR-Cas9基因组编辑技术，生成了缺乏LRRK2底物RAB8a和RAB10的iPSC系。这些研究发现，RAB8a和RAB10的缺失对神经元中的溶酶体pH和高尔基体组织有相反的影响，并且对α-突触核蛋白和tau的积累有独立的影响。这些结果表明，RAB8a和RAB10的遗传失活对神经退行性疾病的病理特征有重要影响[3]。
在特发性帕金森病（iPD）患者中，Rab10磷酸化水平升高。研究通过检测LRRK2激酶底物pT73-Rab10在尿液外泌体中的水平，发现iPD患者中pT73-Rab10与总Rab10的比值随时间增加，而在年龄匹配的健康对照组中则没有增加。这表明Rab10磷酸化可能是iPD进展的一个标志，并且与疾病的严重程度相关[4]。
RAB10在阿尔茨海默病（AD）中具有抗性基因位点的特征，并且可能成为潜在的药物靶点。研究发现，RAB10基因3'-UTR中的罕见变异可以保护个体免受AD的影响。这表明RAB10在AD的发病机制中可能发挥重要作用，并且可能是治疗AD的潜在靶点[5]。
LRRK2和Rab10在巨噬细胞中协同调节巨胞饮作用，以介导免疫反应。研究发现，Rab10在巨噬细胞中特异性地调节巨胞饮作用，而不影响吞噬作用或网格蛋白介导的内吞作用。LRRK2磷酸化细胞质PI(3,4,5)P3阳性的GTP-Rab10，从而阻止EHBP1L1介导的循环管状结构和货物周转。这些数据支持了一个新的信号通路，即LRRK2介导的Rab10磷酸化阻碍了囊泡的快速循环，以促进PI3K-Akt免疫反应[6]。
Rab10调节内化的TrkB的排序，以进行逆行轴突转运。研究发现，Rab10在小鼠神经元中对于TrkB的排序和BDNF信号从轴突末端传递到细胞体至关重要。Rab10定义了一个新的膜区室，它在BDNF刺激下迅速向轴突末端移动，使轴突能够根据突触处BDNF的可用性精细调节逆行信号。这些结果有助于阐明最近与Rab10多态性相关的神经保护表型，并为延缓神经退行性变提供了新的治疗靶点[7]。
Rab10+/−小鼠的行为和转录组分析表明，Rab10在神经退行性疾病中发挥重要作用。研究发现，Rab10+/−小鼠在依赖海马的空间任务中表现出更好的表现，而在经典条件任务中的表现则显著受损。这些结果表明，Rab10可能通过调节海马依赖性空间记忆和需要完整皮质-海马回路的高级行为来控制大脑回路。转录组和生化分析表明，Rab10信号可能影响NMDA型谷氨酸受体亚单位2D（GRIN2D）的表达[8]。
LRRK2突变通过抑制RAB10在去极化线粒体上的积累来损害去极化诱导的线粒体自噬。研究发现，RAB10在去极化线粒体上积累，并促进自噬受体OPTN在去极化线粒体上的积累，从而促进线粒体自噬。在携带LRRK2突变的PD患者细胞中，RAB10在苏氨酸73位点的磷酸化增强，而RAB10与OPTN的结合、RAB10和OPTN在去极化线粒体上的积累、去极化诱导的线粒体自噬和线粒体功能都受损。这些结果表明，LRRK2、PINK1和PRKN突变可能通过共同的通路影响线粒体自噬[9]。
溶酶体定位调节LRRK2+溶酶体上Rab10的磷酸化。研究发现，LRRK2被引导到溶酶体和早期内体时，会触发LRRK2自身磷酸化和其直接底物Rab10和Rab12的磷酸化。然而，当被引导到溶酶体膜上时，pRab10仅限于核周溶酶体，而pRab12则出现在周围和核周LRRK2+溶酶体上。这表明溶酶体定位进一步调节了LRRK2依赖的Rab磷酸化。增加ARL8B和SKIP的表达或敲除JIP4可以阻止LRRK2对Rab10的招募和磷酸化。这些发现表明，LRRK2可以在多个细胞膜上被激活，而溶酶体定位可能通过差异的磷酸酶活性或附近细胞区室中效应蛋白的存在来进一步调节某些Rab底物的磷酸化[10]。
综上所述，Rab10在多种细胞过程中发挥重要作用，包括膜转运、溶酶体运输和信号传导。Rab10在神经退行性疾病、癌症和其他疾病中的作用受到了广泛关注。研究揭示了Rab10在LRRK2介导的溶酶体管状/分类、SMAD4缺失型癌症、帕金森病、阿尔茨海默病和免疫反应中的作用。这些研究为理解Rab10的生物学功能和疾病发生机制提供了重要信息，并为开发针对Rab10的治疗策略提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Bonet-Ponce, Luis, Beilina, Alexandra, Williamson, Chad D, Li, Yan, Cookson, Mark R. 2020. LRRK2 mediates tubulation and vesicle sorting from lysosomes. In Science advances, 6, . doi:10.1126/sciadv.abb2454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33177079/
2. Erasimus, Hélène, Kolnik, Vanessa, Lacroix, Frédéric, Debussche, Laurent, Marcireau, Christophe. 2023. Genome-wide CRISPR Screen Reveals RAB10 as a Synthetic Lethal Gene in Colorectal and Pancreatic Cancers Carrying SMAD4 Loss. In Cancer research communications, 3, 780-792. doi:10.1158/2767-9764.CRC-22-0301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37377893/
3. Mamais, Adamantios, Sanyal, Anwesha, Fajfer, Austin, Lin, Steven, LaVoie, Matthew J. 2024. The LRRK2 kinase substrates RAB8a and RAB10 contribute complementary but distinct disease-relevant phenotypes in human neurons. In Stem cell reports, 19, 163-173. doi:10.1016/j.stemcr.2024.01.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38307024/
4. Wang, Shijie, Unnithan, Shakthi, Bryant, Nicole, Al-Khalidi, Hussein R, West, Andrew B. 2022. Elevated Urinary Rab10 Phosphorylation in Idiopathic Parkinson Disease. In Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, 37, 1454-1464. doi:10.1002/mds.29043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35521944/
5. Tavana, Justina P, Rosene, Matthew, Jensen, Nick O, Kauwe, John Sk, Karch, Celeste M. 2018. RAB10: an Alzheimer's disease resilience locus and potential drug target. In Clinical interventions in aging, 14, 73-79. doi:10.2147/CIA.S159148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30643396/
6. Liu, Zhiyong, Xu, Enquan, Zhao, Hien Tran, Cole, Tracy, West, Andrew B. 2020. LRRK2 and Rab10 coordinate macropinocytosis to mediate immunological responses in phagocytes. In The EMBO journal, 39, e104862. doi:10.15252/embj.2020104862. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32853409/
7. Lazo, Oscar Marcelo, Schiavo, Giampietro. 2023. Rab10 regulates the sorting of internalised TrkB for retrograde axonal transport. In eLife, 12, . doi:10.7554/eLife.81532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36897066/
8. Bunner, Wyatt, Wang, Jie, Cohen, Sarah, Yasuda, Ryohei, Szatmari, Erzsebet M. 2023. Behavioral and Transcriptome Profiling of Heterozygous Rab10 Knock-Out Mice. In eNeuro, 10, . doi:10.1523/ENEURO.0459-22.2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37156612/
9. Wauters, Fieke, Cornelissen, Tom, Imberechts, Dorien, Vangheluwe, Peter, Vandenberghe, Wim. 2019. LRRK2 mutations impair depolarization-induced mitophagy through inhibition of mitochondrial accumulation of RAB10. In Autophagy, 16, 203-222. doi:10.1080/15548627.2019.1603548. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30945962/
10. Kluss, Jillian H, Beilina, Alexandra, Williamson, Chad D, Cookson, Mark R, Bonet-Ponce, Luis. 2022. Lysosomal positioning regulates Rab10 phosphorylation at LRRK2+ lysosomes. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119, e2205492119. doi:10.1073/pnas.2205492119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36256825/
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