Vsx2-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Vsx2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-18762

品系全称

C57BL/6JCya-Vsx2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-12677-Vsx2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Vsx2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-18762) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
visual system homeobox 2
基因别称
Chx10,Hox-10,Hox10,or
染色体号
Chr 12 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001301427 | Ensembl: ENSMUST00000169934
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:88401Homozygotes for spontaneous mutations exhibit microphthalmia, lack of retinal intercellular channels, and agenesis of the optic nerve. Homozygotes for one mutant allele also have a germ cell maturation defect with sterility in both sexes.
VSX2,也称为CHX10,是一种重要的同源框基因,属于视觉系统同源框基因家族。VSX2在视网膜发育中发挥关键作用,其表达主要在视网膜祖细胞、双极神经元和米勒胶质细胞中。VSX2的表达受到其基因调控网络的控制,其中包括超增强子(SEs)和其他调控元件。VSX2的突变与人类和小鼠的微小眼球症有关,这种疾病是由于视网膜祖细胞增殖缺陷导致的。VSX2的SEs在脊椎动物中具有保守性,这表明这些模块对于跨物种的视网膜发育至关重要。

最近的研究表明,VSX2的SEs包含不同的模块,这些模块在不同的发育阶段和细胞类型中调节VSX2的表达。例如,删除VSX2 SE中的一个模块会导致微小眼球症,而删除另一个模块则会导致双极神经元的完全丧失,但其余的视网膜发育正常。这些发现表明,VSX2 SE的模块可以驱动视网膜发育,并影响细胞命运的决定[1]。此外,将人类VSX2 SE模块插入具有微小眼球症的小鼠中,可以恢复眼大小,这表明人类VSX2 SE模块在视网膜发育中也具有保守的功能[3]。

VSX2的SEs包含与PAX6转录因子结合的增强子,PAX6是视网膜发育中一个重要的调控因子。VSX2与PAX6结合并激活其增强子,从而促进VSX2的表达。此外,VSX2还与OTX2转录因子相互作用,并可以抑制OTX2依赖性增强子的转录激活,从而影响视网膜的细胞命运决定[2]。此外,VSX2还与PRDM1相互作用,PRDM1是一个与视杆细胞分化和双极细胞命运抑制相关的因子。VSX2通过抑制PRDM1的增强子转录激活,从而影响视网膜细胞命运的决定[6]。

VSX2的突变与人类微小眼球症有关。例如,在两个近亲家族中,VSX2基因的纯合突变导致了双侧微小眼球症。这些突变影响了VSX2的保守CVC基序,该基序对于VSX2的DNA结合和抑制活性至关重要。此外,另一个突变导致了VSX2蛋白的严重截断,缺乏VSX2同源框结构域、CVC结构域和COOH末端区域。这些突变表明,VSX2的正常功能对于视网膜发育至关重要[5]。

VSX2还与视杆细胞来源的视锥细胞存活因子(RdCVF)的启动子活性有关。RdCVF是一种对治疗视网膜色素变性有治疗潜力的营养因子。VSX2结合并激活Nxnl1基因的启动子,Nxnl1是RdCVF的编码基因。在视网膜色素变性的小鼠模型中,视杆细胞退化导致RdCVF的表达减少,而VSX2的表达也降低。这表明,VSX2可能在维持RdCVF的表达中发挥作用,从而保护视锥细胞免受进一步的损伤[4]。

VSX2的突变也与先天性静止性夜盲症(CSNB)有关。CSNB是一种遗传性视网膜疾病,其特征是夜盲症和视力下降。在两个非相关家族的三个患者中,发现VSX2基因的错义变异与一种特殊的CSNB表型相关。这些患者表现出眼球震颤、低稳定视力和近视,并伴随有晶状体脱位。这些发现表明,VSX2的突变可以导致一种特殊的视网膜疾病表型,影响双极细胞的功能[7]。

VSX2还通过调控WNT信号通路参与早期视泡的形态发生。WNT信号通路在视网膜发育中发挥重要作用,调控神经视网膜的维持和视网膜色素上皮的形成。在人类诱导多能干细胞(hiPSCs)中,VSX2与WNT信号通路基因直接结合,并调节其表达。在VSX2功能缺失突变的hiPSCs中,WNT信号通路基因的表达异常,导致视网膜色素上皮标记物的上调。这表明,VSX2可能通过直接抑制WNT信号通路成分来维持神经视网膜的身份,并抑制视网膜色素上皮的形成[8]。

VSX2在胚胎视网膜祖细胞(RPCs)中发挥重要作用,其功能包括维持视网膜身份、促进RPCs的增殖和分化。通过生成和分析了基因嵌合体小鼠胚胎,发现VSX2通过细胞自主和非细胞自主机制来调节RPCs的性质。VSX2通过细胞自主抑制视网膜色素上皮决定因子Mitf的表达来维持视网膜身份。此外,VSX2在建立促进增殖的细胞外环境中发挥重要作用,并通过细胞自主机制控制神经发生的起始时间。这些发现表明,VSX2在视网膜发育中发挥着复杂的调控作用,包括维持视网膜身份、促进增殖和分化[9]。

综上所述,VSX2是一种重要的同源框基因,在视网膜发育中发挥着关键作用。VSX2的SEs包含不同的模块,这些模块在不同的发育阶段和细胞类型中调节VSX2的表达。VSX2与PAX6、OTX2和PRDM1等转录因子相互作用,影响视网膜的细胞命运决定。VSX2的突变与人类微小眼球症和先天性静止性夜盲症有关。此外,VSX2还通过调控WNT信号通路参与早期视泡的形态发生。VSX2的研究有助于深入理解视网膜发育的分子机制,并为视网膜疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Honnell, Victoria, Sweeney, Shannon, Norrie, Jackie, Bell, Claire, Dyer, Michael A. 2023. Identification of Evolutionarily Conserved VSX2 Enhancers in Retinal Development. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.10.17.562742. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37905144/
2. Bian, Fuyun, Daghsni, Marwa, Lu, Fangfang, Gross, Jeffrey M, Aldiri, Issam. 2022. Functional analysis of the Vsx2 super-enhancer uncovers distinct cis-regulatory circuits controlling Vsx2 expression during retinogenesis. In Development (Cambridge, England), 149, . doi:10.1242/dev.200642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35831950/
3. Honnell, Victoria, Sweeney, Shannon, Norrie, Jackie, Bell, Claire, Dyer, Michael A. 2024. Evolutionary conservation of VSX2 super-enhancer modules in retinal development. In Development (Cambridge, England), 151, . doi:10.1242/dev.202435. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994775/
4. Reichman, Sacha, Kalathur, Ravi Kiran Reddy, Lambard, Sophie, Sahel, José-Alain, Léveillard, Thierry. 2009. The homeobox gene CHX10/VSX2 regulates RdCVF promoter activity in the inner retina. In Human molecular genetics, 19, 250-61. doi:10.1093/hmg/ddp484. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19843539/
5. Reis, Linda M, Khan, Ayesha, Kariminejad, Ariana, Tyler, Rebecca C, Semina, Elena V. 2011. VSX2 mutations in autosomal recessive microphthalmia. In Molecular vision, 17, 2527-32. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976963/
6. Goodson, Noah B, Kaufman, Michael A, Park, Ko U, Brzezinski, Joseph A. 2020. Simultaneous deletion of Prdm1 and Vsx2 enhancers in the retina alters photoreceptor and bipolar cell fate specification, yet differs from deleting both genes. In Development (Cambridge, England), 147, . doi:10.1242/dev.190272. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32541005/
7. Smirnov, Vasily M, Robert, Matthieu P, Condroyer, Christel, Audo, Isabelle, Zeitz, Christina. . Association of Missense Variants in VSX2 With a Peculiar Form of Congenital Stationary Night Blindness Affecting All Bipolar Cells. In JAMA ophthalmology, 140, 1163-1173. doi:10.1001/jamaophthalmol.2022.4146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36264558/
8. Capowski, Elizabeth E, Wright, Lynda S, Liang, Kun, Thomson, James A, Gamm, David M. 2016. Regulation of WNT Signaling by VSX2 During Optic Vesicle Patterning in Human Induced Pluripotent Stem Cells. In Stem cells (Dayton, Ohio), 34, 2625-2634. doi:10.1002/stem.2414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27301076/
9. Sigulinsky, Crystal L, German, Massiell L, Leung, Amanda M, Yun, Sanghee, Levine, Edward M. 2015. Genetic chimeras reveal the autonomy requirements for Vsx2 in embryonic retinal progenitor cells. In Neural development, 10, 12. doi:10.1186/s13064-015-0039-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25927996/