Dpyd-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Dpyd-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-18758

品系全称

C57BL/6JCya-Dpydem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-99586-Dpyd-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Dpyd-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-18758) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
dihydropyrimidine dehydrogenase
基因别称
DHPDHase,DPD,E330028L06Rik
染色体号
Chr 3 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_170778 | Ensembl: ENSMUST00000039177
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
DPYD基因编码二氢嘧啶脱氢酶(DPD),这是一种在嘧啶代谢中发挥关键作用的酶,负责分解5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨和替加氟等氟嘧啶类药物。DPD活性不足会导致这些药物在体内的积累,从而增加严重毒性的风险,包括腹泻、手足综合症、口腔炎和骨髓抑制。DPYD基因的突变会影响DPD的活性,因此,对DPYD基因的检测和剂量调整对于优化氟嘧啶类药物治疗至关重要。

荷兰药物遗传学工作组(DPWG)提出了一项基于DPYD基因变异的氟嘧啶类药物起始剂量优化指南。该指南建议,根据DPYD基因活性评分,即由四个DPYD变异决定的DPD活性,来调整患者使用5-氟尿嘧啶或卡培他滨的起始剂量。基因活性评分范围为0至2,其中0表示无DPD活性,2表示正常DPD活性。评分较低的患者需要减少药物剂量,以降低毒性风险[1]。此外,DPYD基因分型对于指导氟嘧啶类药物的治疗至关重要,因此,在开始氟嘧啶类药物治疗前进行DPYD基因分型被认为是必要的[1]。

为了将DPYD基因型转化为DPD表型,研究人员提出了DPYD基因活性评分的方法。这个评分方法考虑了不同SNPs对DPD酶活性的影响,可以用来标准化个体化氟嘧啶剂量的调整,从而提高治疗的安全性和有效性[2]。

DPD活性在不同人种之间存在差异,这表明DPYD基因变异在不同人群中的分布存在差异。例如,在非高加索人群中,某些DPYD基因变异的频率可能与高加索人群不同,这可能会影响氟嘧啶类药物的耐受性和剂量调整指南[3]。

在一项前瞻性安全性分析中,研究人员评估了DPYD基因分型对癌症患者使用氟嘧啶类药物的安全性影响。结果表明,DPYD基因分型指导的剂量调整可以改善患者安全性,降低氟嘧啶类药物相关的严重毒性风险。对于DPYD*2A和c.1679T>G变异的携带者,初始剂量减少50%是足够的。对于c.1236G>A和c.2846A>T变异的携带者,需要进一步研究更大剂量的减少[4]。

DPYD基因的HapB3单倍型结构对于预测个体对氟嘧啶类药物的代谢状态至关重要。研究发现,以前认为与HapB3单倍型相关的c.1236G>A和c.1129-5923C>G两个SNPs可能不完全处于连锁不平衡状态。因此,仅检测c.1236G>A可能导致假阳性结果,影响患者治疗和生存机会。因此,DPYD基因分型应包括功能变异c.1129-5923C>G,以准确预测DPD活性[5]。

DPYD基因变异对癌症患者治疗结局的影响尚不完全清楚。一项回顾性匹配对生存分析比较了DPYD变异携带者接受减少剂量治疗和DPYD野生型患者接受全剂量治疗的生存情况。结果表明,DPYD变异携带者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)并未因DPYD基因指导的剂量个体化而受到负面影响。然而,对于c.1236G>A变异携带者,需要密切监测,并根据毒性早期调整剂量[6]。

在南巴西人群中,DPYD基因变异的频率与高加索人群相似,但某些变异的频率与其他人种存在差异。例如,rs3918290、rs55886062和rs67376798的频率与非芬兰欧洲人相似,而rs75017182的频率低于非芬兰欧洲人,但高于非洲人和东亚人。这些发现提示,在不同人群中实施DPYD基因检测和剂量调整策略时需要考虑人种差异[7]。

MIR27A基因的多态性可能会影响DPYD基因变异对胃肠道肿瘤患者使用氟嘧啶类药物相关严重毒性的影响。研究发现,MIR27A基因的rs895819变异与DPYD*6、DPYD*4和c.496G变异的携带者发生严重毒性的风险增加相关。这表明,MIR27A基因的多态性可能会增强DPYD基因变异的预测价值[8]。

DPYD基因分型对于优化氟嘧啶类药物的治疗至关重要。DPYD基因变异会影响DPD酶的活性,从而导致氟嘧啶类药物在体内的积累和毒性的增加。因此,根据DPYD基因型进行剂量调整可以降低毒性风险,提高治疗的安全性。此外,DPYD基因变异在不同人群中的分布存在差异,这可能会影响氟嘧啶类药物的耐受性和剂量调整指南。因此,在进行DPYD基因分型和剂量调整时,需要考虑人种差异。

参考文献:
1. Lunenburg, Carin A T C, van der Wouden, Cathelijne H, Nijenhuis, Marga, Swen, Jesse J, Guchelaar, Henk-Jan. 2019. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction of DPYD and fluoropyrimidines. In European journal of human genetics : EJHG, 28, 508-517. doi:10.1038/s41431-019-0540-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31745289/
2. Henricks, Linda M, Lunenburg, Carin A T C, Meulendijks, Didier, Schellens, Jan H M, Guchelaar, Henk-Jan. 2015. Translating DPYD genotype into DPD phenotype: using the DPYD gene activity score. In Pharmacogenomics, 16, 1277-86. doi:10.2217/pgs.15.70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26265346/
3. White, Cassandra, Scott, Rodney J, Paul, Christine, Mossman, David, Ackland, Stephen. 2021. Ethnic Diversity of DPD Activity and the DPYD Gene: Review of the Literature. In Pharmacogenomics and personalized medicine, 14, 1603-1617. doi:10.2147/PGPM.S337147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34916829/
4. Henricks, Linda M, Lunenburg, Carin A T C, de Man, Femke M, Guchelaar, Henk-Jan, Schellens, Jan H M. 2018. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. In The Lancet. Oncology, 19, 1459-1467. doi:10.1016/S1470-2045(18)30686-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30348537/
5. Turner, Amy J, Haidar, Cyrine E, Yang, Wenjian, Broeckel, Ulrich, Gaedigk, Andrea. . Updated DPYD HapB3 haplotype structure and implications for pharmacogenomic testing. In Clinical and translational science, 17, e13699. doi:10.1111/cts.13699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38129972/
6. Knikman, Jonathan E, Wilting, Tycho A, Lopez-Yurda, Marta, Guchelaar, Henk-Jan, Cats, Annemieke. 2023. Survival of Patients With Cancer With DPYD Variant Alleles and Dose-Individualized Fluoropyrimidine Therapy-A Matched-Pair Analysis. In Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 41, 5411-5421. doi:10.1200/JCO.22.02780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37639651/
7. Botton, Mariana Rodrigues, Hentschke-Lopes, Marina, Matte, Ursula. 2021. Frequency of DPYD gene variants and phenotype inference in a Southern Brazilian population. In Annals of human genetics, 86, 102-107. doi:10.1111/ahg.12453. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897655/
8. Ikonnikova, Anna, Fedorinov, Denis, Gryadunov, Dmitry, Emelyanova, Marina, Lyadov, Vladimir. 2024. MIR27A Gene Polymorphism Modifies the Effect of Common DPYD Gene Variants on Severe Toxicity in Patients with Gastrointestinal Tumors Treated with Fluoropyrimidine-Based Anticancer Therapy. In International journal of molecular sciences, 25, . doi:10.3390/ijms25158503. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39126072/