Tll1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Tll1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-18665

品系全称

C57BL/6JCya-Tll1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-21892-Tll1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Tll1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-18665) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
tolloid-like
基因别称
Tll,Tll-1,b2b2476Clo
染色体号
Chr 8 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_009390 | Ensembl: ENSMUST00000066166
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 6
敲除长度
~0.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:106923Homozygous null mice are embryonic lethal with death at midgestation from cardiac failure. Cardiac defects include incomplete formation of the ventricular septum and abnormal positioning of the heart and aorta.
TLL1,也称为Tolloid-like 1,是一种金属蛋白酶,属于astacin-like金属蛋白酶家族。TLL1在哺乳动物中与骨形态发生蛋白-1(BMP-1)和果蝇Tolloid等形态发生重要蛋白酶在结构域结构上高度相似。TLL1基因位于人染色体4q32-q33区域,编码一个含有1013个氨基酸的蛋白质。TLL1的表达具有组织特异性,在胚胎心脏发育过程中,TLL1在心脏前体组织和内皮细胞中特异性表达,在发育中的室间隔中也有高表达[5]。TLL1的生物学功能与其在细胞外基质(ECM)蛋白的加工和细胞信号传导中的作用有关,参与多种生物学过程,包括组织形态发生、细胞分化和器官形成。

研究表明,TLL1在先天性心脏病,尤其是房间隔缺损(ASD)的发生发展中起重要作用。在转基因小鼠模型中,TLL1基因的失活导致胎儿心脏的房间隔和室间隔闭合不全,并在中孕期因严重的循环问题而死亡[2]。这表明TLL1在心脏的正常分隔和定位中具有关键作用。此外,TLL1基因的变异与房间隔缺损的发病机制有关[6]。

在肝脏疾病中,TLL1也显示出其重要性。研究发现,TLL1基因的多态性与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中肝纤维化的发生发展相关。在日本患者中,TLL1 rs17047200多态性与肝纤维化相关,但在高加索MAFLD患者中未发现这种关联[1]。然而,TLL1的表达在MAFLD患者的肝脏中被上调,这表明TLL1可能参与肝纤维化的发病机制。此外,TLL1基因的多态性也被发现在HBV感染患者的抗病毒治疗效果中起作用,TLL1和PNPLA3基因的某些变异与PEG-IFN单药治疗的疗效相关[3]。

除了在心脏和肝脏疾病中的作用,TLL1基因的多态性还被发现与2型糖尿病患者的冠状动脉疾病(CHD)相关。然而,在多个英国队列研究中,TLL1基因的一个多态性(rs1503298, T > C)与CHD或冠状动脉钙化(CAC)评分没有显著关联[4]。

此外,TLL1还可能影响肝细胞癌(HCC)的发生。在一项全基因组关联研究中,发现TLL1基因内的SNP rs17047200与慢性HCV感染患者经抗病毒治疗后HCC的发生相关。然而,在另一项研究中,TLL1基因的多态性在HCV肝硬化患者中并未被证实与HCC的发生相关[7,8]。这表明TLL1基因的多态性可能在不同的疾病背景中发挥不同的作用。

TLL1还通过调控转化生长因子β(TGFβ)信号通路影响人诱导多能干细胞(iPS)的肝分化。研究发现,TLL1的敲除促进了人iPS细胞的肝分化,这可能是通过降低TGFβ的活性来实现的,因为TGFβ是已知的负调控肝分化的因子[9]。

综上所述,TLL1是一种重要的金属蛋白酶,在心脏发育、肝脏疾病和HCC的发生发展中发挥关键作用。TLL1基因的多态性可能与多种疾病的易感性和预后相关,这为疾病的预防和治疗提供了潜在的分子靶点。然而,TLL1的具体作用机制和其在不同疾病背景中的作用仍需进一步研究。

参考文献:
1. Bayoumi, Ali, Jalil, Ismail, Metwally, Mayada, George, Jacob, Eslam, Mohammed. 2020. Genetic variation in the TLL1 gene is not associated with fibrosis in patients with metabolic associated fatty liver disease. In PloS one, 15, e0243590. doi:10.1371/journal.pone.0243590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33306709/
2. Sieroń, Aleksander L, Stańczak, Paweł. 2005. ASD--lessons on genetic background from transgenic mice with inactive gene encoding metalloprotease, Tolloid-like 1 (TLL1). In Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research, 12, RA17-22. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16369476/
3. Enomoto, Hirayuki, Aizawa, Nobuhiro, Hasegawa, Kunihiro, Iijima, Hiroko, Nishiguchi, Shuhei. 2020. Possible Relevance of PNPLA3 and TLL1 Gene Polymorphisms to the Efficacy of PEG-IFN Therapy for HBV-Infected Patients. In International journal of molecular sciences, 21, . doi:10.3390/ijms21093089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32349377/
4. Zain, Maryam, Awan, Fazli Rabbi, Cooper, Jackie A, Ireland, Helen, Humphries, Steve E. . Association of TLL1 gene polymorphism (rs1503298, T > C) with coronary heart disease in PREDICT, UDACS and ED cohorts. In Journal of the College of Physicians and Surgeons--Pakistan : JCPSP, 24, 615-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25233961/
5. Clark, T G, Conway, S J, Scott, I C, Hogan, B L, Greenspan, D S. . The mammalian Tolloid-like 1 gene, Tll1, is necessary for normal septation and positioning of the heart. In Development (Cambridge, England), 126, 2631-42. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10331975/
6. Yamada, Mamiko, Suzuki, Hisato, Miya, Fuyuki, Takenouchi, Toshiki, Kosaki, Kenjiro. 2022. Deciphering complex rearrangements at the breakpoint of an apparently balanced reciprocal translocation t(4:18)(q31;q11.2)dn and at a cryptic deletion: Further evidence of TLL1 as a causative gene for atrial septal defect. In American journal of medical genetics. Part A, 188, 2472-2478. doi:10.1002/ajmg.a.62777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35567499/
7. Kamal, Ahmed, Mohsin, Ali Kareem, Matta, Cecil, Domiaty, Donia, Mohamed, Nema. 2022. Tolloid-like 1 gene variant rs17047200, pretreatment FIB-4, ALBI and PALBI scores as predictors of hepatocellular carcinoma occurrence after directly acting antivirals. In Clinical and experimental hepatology, 8, 330-334. doi:10.5114/ceh.2022.122289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36683867/
8. Degasperi, Elisabetta, Galmozzi, Enrico, Facchetti, Floriana, Iavarone, Massimo, Lampertico, Pietro. 2019. TLL1 variants do not predict hepatocellular carcinoma development in HCV cirrhotic patients treated with direct-acting antivirals. In Journal of viral hepatitis, 26, 1233-1236. doi:10.1111/jvh.13155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31177595/
9. Kiso, Ayumi, Toba, Yukiko, Tsutsumi, Susumu, Takayama, Kazuo, Mizuguchi, Hiroyuki. 2020. Tolloid-Like 1 Negatively Regulates Hepatic Differentiation of Human Induced Pluripotent Stem Cells Through Transforming Growth Factor Beta Signaling. In Hepatology communications, 4, 255-267. doi:10.1002/hep4.1466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32025609/