Marchf6-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Marchf6-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-18517

品系全称

C57BL/6JCya-Marchf6em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-223455-Marchf6-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Marchf6-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-18517) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
membrane associated ring-CH-type finger 6
基因别称
3830408G03,F830029L24Rik,March6,mKIAA0597
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_172606 | Ensembl: ENSMUST00000090227
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~1.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
Marchf6,也称为膜相关RING-CH型指6(MARCHF6),是一种E3泛素连接酶,属于MARCH家族。MARCH蛋白在哺乳动物中广泛表达,并在细胞内起着重要的作用,包括参与细胞内蛋白的降解、细胞内信号传导和细胞内质网(ER)相关蛋白降解(ERAD)途径。MARCHF6通过识别特定的底物蛋白,使其被泛素化,并最终通过蛋白酶体途径降解。这种降解过程对于维持细胞内蛋白质稳态和调节多种生物学过程至关重要。

MARCHF6在胆固醇生物合成途径中发挥着关键的作用。胆固醇是细胞膜的重要组成成分,并在细胞内信号传导和激素合成等过程中起着重要作用。MARCHF6通过降解胆固醇生物合成途径中的多个酶,如鲨烯环氧合酶(SQLE),来调节胆固醇的合成。SQLE是胆固醇生物合成途径中的限速酶,其活性受到MARCHF6的负调控。MARCHF6的活性受到NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的调节。NADPH是胆固醇生物合成过程中的关键辅助因子,也是细胞内还原剂的主要形式。研究表明,MARCHF6的活性受到NADPH水平的调节,低水平的NADPH会降低MARCHF6的活性,从而减少胆固醇生物合成酶的降解,维持胆固醇的合成[1]。

此外,MARCHF6还与家族性成人肌阵挛性癫痫(FAME)的发生和发展有关。FAME是一种遗传性癫痫综合征,其病因尚不完全清楚。研究发现,FAME的发生与MARCHF6基因中非编码区TTTTA和插入的TTTCA五核苷酸重复扩张有关[2,5]。这些重复扩张的存在导致MARCHF6的表达和功能异常,进而影响神经系统的正常功能,引发癫痫发作。

MARCHF6还参与内皮细胞的胆固醇稳态和血管生成。内皮细胞形成血管壁,维持血管的完整性和功能。MARCHF6通过促进SQLE的降解来调节内皮细胞的胆固醇水平。SQLE是胆固醇生物合成途径中的关键酶,其活性受到MARCHF6的负调控。MARCHF6的缺失导致SQLE蛋白和胆固醇水平的增加,进而影响内皮细胞的膜结构和血管生成能力[3]。

MARCHF6的表达受到转录因子的调控。研究发现,转录因子Sp1是MARCHF6基因的调控因子。Sp1通过与MARCHF6基因启动子区域的特定序列结合,增强MARCHF6的转录活性。此外,Sp1的活性还可以影响胆固醇生物合成酶的稳定性,进而影响胆固醇的合成[4]。

MARCHF6的活性受到胆固醇的调节。研究发现,胆固醇可以稳定MARCHF6蛋白,并增加其活性。胆固醇通过阻止MARCHF6的自身降解来稳定其蛋白水平。此外,胆固醇还可以降低MARCHF6底物的水平,进一步增加MARCHF6的活性[7]。

MARCHF6还参与细胞质和尾锚定蛋白的质量控制。研究发现,MARCHF6与另一个E3泛素连接酶TRC8共同参与细胞质和尾锚定蛋白的降解。MARCHF6和TRC8与信号肽酶(SPP)相互作用,促进尾锚定蛋白的降解。这种降解过程对于维持细胞内蛋白质稳态和清除异常蛋白至关重要[6]。

综上所述,MARCHF6是一种重要的E3泛素连接酶,在胆固醇生物合成、家族性成人肌阵挛性癫痫、内皮细胞胆固醇稳态和血管生成、细胞质和尾锚定蛋白的质量控制等方面发挥着重要作用。MARCHF6的表达和活性受到多种因素的调控,包括NADPH、转录因子Sp1和胆固醇等。对MARCHF6的研究有助于深入理解其在细胞内蛋白质稳态和生物学过程中的作用机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Fenton, Nicole M, Qian, Lydia, Paine, Eloise G, Sharpe, Laura J, Brown, Andrew J. 2024. A paREDOX in the control of cholesterol biosynthesis: Does the NADPH sensor and E3 ubiquitin ligase MARCHF6 protect mammalian cells during oxidative stress by controlling sterol biosynthesis? In BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, 46, e2400073. doi:10.1002/bies.202400073. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38760877/
2. Corbett, Mark A, Depienne, Christel, Veneziano, Liana, Tsuji, Shoji, Gecz, Jozef. 2023. Genetics of familial adult myoclonus epilepsy: From linkage studies to noncoding repeat expansions. In Epilepsia, 64 Suppl 1, S14-S21. doi:10.1111/epi.17610. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37021642/
3. Tan, Josephine Mathilde Elisabeth, van der Stoel, Miesje Maxime, van den Berg, Marlene, Huveneers, Stephan, Zelcer, Noam. . The MARCH6-SQLE Axis Controls Endothelial Cholesterol Homeostasis and Angiogenic Sprouting. In Cell reports, 32, 107944. doi:10.1016/j.celrep.2020.107944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32755570/
4. Coates, Hudson W, Chua, Ngee Kiat, Brown, Andrew J. 2019. Consulting prostate cancer cohort data uncovers transcriptional control: Regulation of the MARCH6 gene. In Biochimica et biophysica acta. Molecular and cell biology of lipids, 1864, 1656-1668. doi:10.1016/j.bbalip.2019.08.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31422115/
5. Florian, Rahel T, Kraft, Florian, Leitão, Elsa, van den Maagdenberg, Arn M J M, Depienne, Christel. 2019. Unstable TTTTA/TTTCA expansions in MARCH6 are associated with Familial Adult Myoclonic Epilepsy type 3. In Nature communications, 10, 4919. doi:10.1038/s41467-019-12763-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31664039/
6. Stefanovic-Barrett, Sandra, Dickson, Anna S, Burr, Stephen P, Lehner, Paul J, Nathan, James A. 2018. MARCH6 and TRC8 facilitate the quality control of cytosolic and tail-anchored proteins. In EMBO reports, 19, . doi:10.15252/embr.201745603. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29519897/
7. Sharpe, Laura J, Howe, Vicky, Scott, Nicola A, Hochstrasser, Mark, Brown, Andrew J. 2018. Cholesterol increases protein levels of the E3 ligase MARCH6 and thereby stimulates protein degradation. In The Journal of biological chemistry, 294, 2436-2448. doi:10.1074/jbc.RA118.005069. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30545937/