Hira-KO 基因敲除小鼠

Hira基因编码的蛋白是一种组蛋白伴侣蛋白，负责在转录活跃的基因中沉积组蛋白变体H3.3。Hira基因的缺失会导致DiGeorge综合征，这是一种以免疫缺陷和血小板减少为特征的综合征。在DiGeorge综合征中，包含Hira基因的DNA片段被删除。Hira基因在小鼠中是必需的，因为完全敲除（KO）会导致早期胚胎死亡。然而，Hira基因在造血中的作用尚不清楚。

在一项研究中，研究人员发现，在骨髓中特异性敲除Hira基因会导致骨髓造血干细胞（HSCs）数量急剧减少，从而导致贫血、血小板减少和淋巴细胞减少。转录组分析显示，Hira基因对于许多转录因子和信号分子的表达是必需的，这些转录因子和信号分子对于HSCs至关重要。ATAC-seq分析表明，Hira基因建立了HSCs特有的DNA可及性，包括SPIB/PU.1位点。综上所述，Hira基因提供了对HSCs至关重要的染色质环境，从而指导它们的发育和存活[1]。

Hira基因最初在酵母中被发现，作为组蛋白基因表达的负调节因子。Hira基因编码的蛋白是一种保守的蛋白家族，在低等真核生物、无脊椎动物和脊椎动物中均有发现。Hira基因对于正常的发育是必需的。Hira基因的突变会导致严重的发育缺陷，不仅在酵母中，而且在高等真核生物中也是如此[2]。

Hira基因的杂合子缺失可能不会总是产生严重的神经发育后果。在一项研究中，研究人员发现，在三个与Hira基因缺失相关的神经发育障碍患者中，有四个变异体被发现，其中三个是移码变异体，一个是终止变异体。其中一位患者有抑郁症，但其他患者没有主要的神经精神表型。导致Hira基因杂合子缺失的变异体非常罕见，但当它们发生时，它们似乎并不总是与神经发育障碍相关[3]。

Hira基因位于22q11.2缺失综合征区域，其杂合子缺失与异常神经发育和树突生长受损相关。在一项研究中，研究人员报告了与两个无关患者的神经发育障碍相关的Hira基因的新发杂合子截断变异体。Hira基因位于22q11.2缺失综合征区域中经常缺失的区域，编码一种组蛋白伴侣蛋白，调节神经祖细胞增殖和神经发生，属于WD40重复（WDR）蛋白家族，参与脑发育和神经元连接。为了研究Hira基因杂合子缺失在22q11.2缺失综合征的神经发育表型中的具体影响，研究人员结合了在发育中的小鼠初级海马神经元中敲低Hira基因的策略，以及直接研究杂合子Hira+/-小鼠的大脑。体外分析表明，Hira基因在小鼠总脑和发育中的初级海马神经元中主要在神经发生和早期树突发生阶段表达。此外，shRNA敲低实验表明，内源性Hira表达水平降低两倍导致初级发育海马神经元培养物中的树突生长和分支受损。同时，体内分析表明，Hira+/-小鼠表现出微妙的神经解剖缺陷，包括海马体、穹窿和胼胝体的尺寸减小。这些结果表明，Hira基因杂合子缺失可能会通过损害神经发生中的关键过程和在脑发育期间导致神经解剖缺陷来促进22q11.2缺失综合征的神经发育表型的复杂病理生理学[4]。

组蛋白伴侣Hira、早幼粒细胞白血病蛋白和p62/SQSTM1协同调节细胞衰老期间的炎症。在一项研究中，研究人员发现，在衰老细胞中，细胞质染色质片段（CCFs）通过抗病毒cGAS/STING途径激活衰老相关分泌表型（SASP）。早幼粒细胞白血病（PML）蛋白组织PML核体（NBs），这些核体也参与衰老和抗病毒免疫。Hira组蛋白H3.3伴侣在衰老细胞中定位于PML NBs。研究人员表明，Hira和PML对于SASP表达是必需的，与Hira定位于PML NBs紧密相关。Hira的失活不会直接阻断核因子κB（NF-κB）靶基因的表达。相反，Hira的一种H3.3非依赖性功能通过CCF-cGAS-STING-TBK1-NF-κB途径激活SASP。Hira与p62/SQSTM1物理相互作用，p62/SQSTM1是一种自噬调节剂和SASP的阴性调节剂。Hira和p62在PML NBs中共定位，与它们对SASP的拮抗调节相关，PML NBs控制它们的空間配置。这些结果概述了Hira和PML在SASP调节中的作用[5]。

总之，Hira基因编码的蛋白是一种重要的组蛋白伴侣蛋白，负责在转录活跃的基因中沉积组蛋白变体H3.3。Hira基因的缺失会导致DiGeorge综合征，这是一种以免疫缺陷和血小板减少为特征的综合征。Hira基因对于正常的发育是必需的，其突变会导致严重的发育缺陷。Hira基因的杂合子缺失可能不会总是产生严重的神经发育后果。Hira基因位于22q11.2缺失综合征区域，其杂合子缺失与异常神经发育和树突生长受损相关。Hira基因还参与细胞衰老期间的炎症调节。这些研究结果有助于深入理解Hira基因在发育和疾病中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。