Lats1-KO 基因敲除小鼠

LATS1（Large Tumor Suppressor 1），是一种在Hippo信号通路中发挥重要作用的蛋白激酶。Hippo信号通路在调节细胞生长、器官大小和细胞凋亡中起关键作用。LATS1与LATS2共同作为Hippo信号通路的下游效应器，通过磷酸化YAP和TAZ蛋白来抑制它们的活性，从而调节细胞增殖和细胞凋亡。LATS1的表达和活性在多种癌症中发生改变，其功能失调与肿瘤的发生和进展有关。

在一项研究中，研究者发现LATS1/2在肿瘤细胞中的缺失抑制了肿瘤的生长。肿瘤的消退需要适应性免疫反应，LATS1/2的缺失增强了肿瘤疫苗的疗效。LATS1/2缺失的肿瘤细胞分泌富含核酸的细胞外囊泡，这些囊泡通过Toll样受体-MYD88/TRIF途径诱导I型干扰素反应。因此，LATS1/2缺失在肿瘤中提高了肿瘤的免疫原性，通过增强抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤的破坏。这些观察结果揭示了Hippo通路在调节肿瘤免疫原性中的关键作用，并为在癌症免疫疗法中靶向LATS1/2提供了概念验证[1]。

WWC蛋白（WWC1/2/3）直接与LATS1/2和SAV1相互作用，SAV1进而将MST1/2引入来磷酸化和激活LATS1/2。因此，WWC1/2/3在MST1/2介导的LATS1/2激活的信号模块中发挥组织者作用。此外，研究还定义了WWC1/2/3上足以以稳健和特异性方式激活LATS1/2的最小蛋白相互作用界面。相应的最小基因，被称为SuperHippo，可以在多种肿瘤模型中有效地抑制肿瘤的发生。这项研究揭示了LATS1/2调节的分子机制，并为治疗与Hippo通路失调相关的多种恶性肿瘤提供了策略[2]。

在北印度人口中，LATS1基因启动子的高甲基化在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中被发现。LATS1（Large Tumor Suppressor，isoform 1）是一种基因，它与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1形成复合物，并调节细胞周期进展。遗传改变导致LATS1基因活性的丧失。OSCC是最常见的由遗传和表观遗传改变引起的癌症。表观遗传变化因人口而异，因为这些变化受饮食和环境因素的影响。烟草咀嚼和吸烟已被报告为OSCC的主要风险因素。这项研究中，50名OSCC患者和20名正常个体被招募。研究结果显示，在50名患者中，有19名（38.0%）被发现LATS1基因甲基化，这是一个具有统计学意义的发现。LATS1基因的甲基化与吸烟者和烟草咀嚼者有显著的统计学相关性。LATS1基因的甲基化显示，患者发展为OSCC的风险显著增加。这些结果表明，LATS1基因可能是一个更好的诊断生物标志物。这是首次报道在北印度OSCC患者中发现LATS1基因的启动子高甲基化[3]。

一项研究表明，一种名为SNHG9的长非编码RNA（lncRNA）通过促进LATS1的液液相分离来促进致癌的YAP信号传导。SNHG9和其相关的磷脂酸（PA）与LATS1的C端结构域相互作用，促进LATS1相分离并抑制LATS1介导的YAP磷酸化。SNHG9的缺失抑制了异种移植乳腺癌肿瘤的生长。在临床上，SNHG9的表达与YAP活性和乳腺癌进展呈正相关。因此，这项研究揭示了一种促肿瘤lncRNA（即SNHG9）在信号传导和癌症发展中通过促进信号激酶（即LATS1）的液液相分离的新调控作用[4]。

LATS1/2在子宫内膜癌（EC）中经常发生突变和下调，但LATS1/2在EC进展中的作用尚不清楚。由于主要组织相容性复合物I类（MHC-I）的突变或下调而导致的抗原呈递受损，已被认为是肿瘤免疫逃逸的机制。研究结果表明，LATS1/2的失调在EC中导致免疫逃逸，这是通过下调MHC-I实现的。此外，LATS1/2缺失被发现与MHC-I的显著下调相关，独立于Hippo-YAP通路。相反，LATS1/2被发现直接与STAT1相互作用并磷酸化，在Ser727处，这是干扰素-γ（IFN-γ）信号传导中MHC-I上调的关键转录因子。此外，LATS1/2的缺失被发现使EC细胞对免疫细胞介导的杀伤作用具有更高的抵抗力，而这种抵抗力可以通过过表达MHC-I来逆转。这些发现表明，LATS1/2在EC中的失调通过下调MHC-I导致免疫逃逸，导致浸润的活化CD8+T细胞减少，并突出了LATS1/2在IFN-γ信号传导介导的肿瘤免疫反应中的重要性，表明LATS1/2是EC中免疫检查点阻断疗法的有希望的治疗靶点[5]。

Hippo-YAP信号通路在维持窦房结（SAN）稳态中起着关键作用。研究发现，Lats1/2的失活导致了严重的窦房结功能障碍。与对照相比，Lats1/2条件性敲除突变体在SAN中表现出钙处理失调和纤维化增加，这表明Lats1/2通过细胞自主和非细胞自主机制发挥作用。值得注意的是，在心脏传导系统中，通过遗传删除Yap和Taz可以挽救Lats1/2条件性敲除表型。这些挽救的小鼠具有正常的窦性心律和SAN纤维化减少，这表明Lats1/2通过Yap和Taz发挥作用。CUT&Tag测序数据表明，Yap可能调节对钙稳态至关重要的基因，如Ryr2，以及编码在细胞间通讯和纤维化诱导中重要的旁分泌因子的基因，如Tgfb1和Tgfb3。与对照小鼠相比，Lats1/2条件性敲除突变体中Ryr2的表达降低，Tgfb1和Tgfb3的表达增加。该研究首次揭示了经典的Hippo-YAP通路在维持SAN稳态中的关键作用[6]。

综上所述，LATS1作为一种重要的蛋白激酶，在Hippo信号通路中发挥关键作用，通过调节细胞增殖、凋亡和器官大小来影响细胞功能和肿瘤的发生发展。LATS1的表达和活性在多种癌症中发生改变，其功能失调与肿瘤的发生和进展有关。对LATS1的研究有助于深入理解Hippo信号通路的生物学功能和疾病发生机制，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。