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H2az1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
H2A.Z variant histone 1
基因别称
H2A.Z，H2A.Z1，H2a.z-1，H2afz
染色体号
Chr 3 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_016750 | Ensembl: ENSMUST00000041045
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~2.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1888388Homozygous disruption of this gene results in an abnormal inner cell mass and early embryonic lethality.
H2AZ1，也称为H2A.Z.1，是组蛋白H2A家族的一个变体。组蛋白是染色质的基本结构单位，它们围绕DNA形成核小体，进而形成更高级的染色质结构。H2A.Z变体在染色质结构中具有特殊的作用，它可以在基因启动子区域沉积，影响基因的表达和染色质的开放性。H2A.Z变体通常与染色质开放和基因激活相关联，但其功能也受到其翻译后修饰状态的影响，如乙酰化，这可以改变其功能并影响基因表达的模式。
H2AZ1在多种癌症中表达异常，并且与不良预后相关。例如，在肝细胞癌（HCC）中，H2AZ1的过度表达与肿瘤干性的增加相关，这表明H2AZ1可能在肿瘤的起始和进展中发挥重要作用。通过分析HCC组织中的基因表达和临床数据，研究者发现与H2AZ1过表达相关的6,344个基因失调，并开发了一个基于H2AZ1的指数模型，该模型能够预测HCC患者的预后[1]。此外，H2AZ1的敲低导致肿瘤细胞中超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，丙二醛（MDA）水平升高，以及细胞凋亡率增加，这进一步证实了H2AZ1在肿瘤发生中的作用[1]。
在肺癌中，H2AZ1的高表达与患者的生存率下降相关。通过分析RNA测序和微阵列数据集，研究者发现H2AZ1在肺癌组织中高度表达，并且其高水平与患者的生存率下降相关。沉默H2AZ1的表达抑制了细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭，这表明H2AZ1可能在肺癌的进展中发挥致癌作用。进一步的研究揭示了H2AZ1可能通过RELA-HIF1A-EGFR信号通路驱动肺癌的进展[2]。
在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中，H2AZ1也被发现具有预后价值。通过生物信息学分析，研究者发现H2AZ1是五个与HNSCC预后相关的基因之一，并且基于这些基因开发的预后模型能够有效地将HNSCC患者分为低风险和高风险组[3]。
此外，H2AZ1在染色质调控中具有重要作用。CpG岛的存在可以影响H2A.Z在启动子区域的沉积，而CpG岛边界则定义了将被表观遗传修饰的染色质启动子区域。CpG富集的启动子区域被组蛋白修饰和组蛋白变体靶向，而CpG贫乏的启动子区域则由DNA甲基化调控。CGI边界，而不是转录活性，是H2A.Z在启动子区域定位的关键决定因素[4]。
H2AZ1在宫颈癌中也发挥着致癌作用。H2AZ1在宫颈癌中的表达升高，并且其过表达与DNA甲基化、拷贝数和转录因子AP2α和ELK1的参与相关。此外，H2AZ1富集于与癌症发展相关的基因的启动子和增强子区域，并促进转录因子的招募，如NRF1、NFYA和RNA Pol II。H2AZ1的存在使得与细胞增殖相关的基因在宫颈癌患者中得到表达[5]。
H2AZ1在神经元生存中也起着关键作用。在GABA能神经元或Purkinje细胞中缺乏H2A.Z的小鼠表现出进行性小脑共济失调，并伴随着Purkinje细胞的广泛变性。在其他神经元亚型中敲除H2A.Z也会触发细胞死亡。H2AZ1结合于关键核编码线粒体基因的启动子区域，调节它们的表达并促进细胞器的功能。通过遗传或细胞器移植增强线粒体活性可以增强H2AZ1缺失神经元的存活。生物能状态的改变会影响H2AZ1在核编码线粒体基因启动子区域的占据，这是细胞存活所需的适应性反应[6]。
ANP32E是一种广泛的染色质状态调节因子，可以拮抗H2AZ1的积累，从而限制染色质的开放性。在ANP32E缺失的情况下，H2AZ1在启动子区域以分层的方式积累。H2AZ1最初定位于转录起始位点下游，如果H2AZ1已经存在于下游，额外的H2AZ1会积累在下游。这种分层的H2AZ1积累与核小体定位的改善、转录因子结合的增加和邻近基因表达的升高相一致。因此，ANP32E通过微调H2AZ1模式，对基因组范围的染色质开放性产生重大影响，为重编程染色质状态和微调基因表达水平提供了一种途径[7]。
H2AZ1在记忆、转录和选择性剪接中也发挥着重要作用。通过操纵H2AZ1的乙酰化状态，研究者发现H2AZ1的乙酰化状态会影响其功能，进而影响记忆的形成和基因表达。H2AZ1的乙酰化状态也会影响神经元基因的选择性剪接，表明H2AZ1可以通过影响剪接和基因表达来影响行为[8]。
H2AZ1在调节RNA聚合酶II（RNAPII）的启动和延伸中也发挥着双重作用。H2AZ1减慢了RNAPII暂停释放的速率，从而影响了负延伸因子动力以及新生转录。因此，H2AZ1也影响了预起始复合物成分TFIIB和TBP的再加载。这项工作提供了H2AZ1与哺乳动物基因表达程序适当诱导之间的关键机制联系，通过调节RNAPII动力学和暂停释放来调节基因表达[9]。
H2AZ1在染色质调节中的作用具有结构基础。H2AZ1的整合导致核小体和染色质纤维的结构发生实质性变化。虽然H2AZ1增加了核小体中DNA末端的移动性，但它同时使核小体阵列能够形成更规则和更致密的染色质纤维。H2AZ1增强核小体DNA移动性的能力主要归因于其特征性的较短C末端。这项研究为H2AZ1介导的染色质调节提供了结构基础，表明H2AZ1核小体中DNA末端灵活性的增加是其染色质调节和转录的双重功能的核心[10]。
综上所述，H2AZ1是一种重要的组蛋白变体，在染色质结构和基因表达调控中发挥着重要作用。H2AZ1在多种癌症中表达异常，并且与不良预后相关。H2AZ1在染色质调控中具有重要作用，并且其功能受到其翻译后修饰状态的影响。H2AZ1的研究有助于深入理解染色质调控的生物学功能和癌症发生机制，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Gao, Jiamin, Lu, Qinchen, Zhong, Jialing, Zhou, Xianguo, Wang, Qiuyan. 2024. Identification and validation of an H2AZ1-based index model: a novel prognostic tool for hepatocellular carcinoma. In Aging, 16, 2542-2562. doi:10.18632/aging.205497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38305811/
2. Zhao, Huijie, Wu, Xing, Wang, Yinghan, Zeng, Xiaofei, Chen, Guoan. 2024. Histone variant H2AZ1 drives lung cancer progression through the RELA-HIF1A-EGFR signaling pathway. In Cell communication and signaling : CCS, 22, 453. doi:10.1186/s12964-024-01823-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39327549/
3. Wang, Shizhe, Jiang, Junjian, Xing, Min, Su, Hongru. 2025. Deciphering the prognostic potential of a necroptosis-related gene signature in head and neck squamous cell carcinoma: a bioinformatic analysis. In Translational cancer research, 14, 340-353. doi:10.21037/tcr-24-743. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39974401/
4. Papin, Christophe, Le Gras, Stéphanie, Ibrahim, Abdulkhaleg, Dimitrov, Stefan, Hamiche, Ali. 2020. CpG Islands Shape the Epigenome Landscape. In Journal of molecular biology, 433, 166659. doi:10.1016/j.jmb.2020.09.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33010306/
5. Salmerón-Bárcenas, Eric G, Zacapala-Gómez, Ana E, Lozano-Amado, Daniela, Manzo-Merino, Joaquín, Ávila-López, Pedro A. . Comprehensive bioinformatic analysis reveals oncogenic role of H2A.Z isoforms in cervical cancer progression. In Iranian journal of basic medical sciences, 24, 1470-1481. doi:10.22038/IJBMS.2021.58287.. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35317119/
6. Lowden, Christopher, Boulet, Aren, Boehler, Nicholas A, Leary, Scot C, Cheng, Hai-Ying Mary. . Homeostatic control of nuclear-encoded mitochondrial gene expression by the histone variant H2A.Z is essential for neuronal survival. In Cell reports, 36, 109704. doi:10.1016/j.celrep.2021.109704. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34525369/
7. Murphy, Kristin E, Meng, Fanju W, Makowski, Claire E, Murphy, Patrick J. 2020. Genome-wide chromatin accessibility is restricted by ANP32E. In Nature communications, 11, 5063. doi:10.1038/s41467-020-18821-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33033242/
8. Reda, Anas, Hategan, Luca A, McLean, Timothy A B, Stefanelli, Gilda, Zovkic, Iva B. 2024. Role of the histone variant H2A.Z.1 in memory, transcription, and alternative splicing is mediated by lysine modification. In Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 49, 1285-1295. doi:10.1038/s41386-024-01817-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38366138/
9. Mylonas, Constantine, Lee, Choongman, Auld, Alexander L, Cisse, Ibrahim I, Boyer, Laurie A. 2021. A dual role for H2A.Z.1 in modulating the dynamics of RNA polymerase II initiation and elongation. In Nature structural & molecular biology, 28, 435-442. doi:10.1038/s41594-021-00589-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33972784/
10. Lewis, Tyler S, Sokolova, Vladyslava, Jung, Harry, Ng, Honkit, Tan, Dongyan. . Structural basis of chromatin regulation by histone variant H2A.Z. In Nucleic acids research, 49, 11379-11391. doi:10.1093/nar/gkab907. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34643712/
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