Hsd17b10-KO 基因敲除小鼠

Hsd17b10基因位于Xp11.2染色体上，是一个与X连锁精神发育迟滞相关的基因。该基因编码HSD10，一种线粒体多功能的酶，在神经活性甾体代谢和异亮氨酸降解中起着重要作用。Hsd17b10基因由六个外显子和五个内含子组成，其第五外显子是选择性外显子，因此大脑中存在几种HSD17B10 mRNA异构体。Hsd17b10基因中的沉默突变(c.605C-->A)和三个错义突变(c.395C-->G; c.419C-->T; c.771A-->G)分别导致X连锁精神发育迟滞、舞蹈手足徐动症和异常行为(MRXS10)以及羟基酰基辅酶A脱氢酶II缺乏症。后者似乎是一种多因素疾病，因为HSD10的缺乏会干扰多个代谢途径。HSD10灭活GABAA受体的正调节剂，并在维持GABA能神经元功能方面发挥作用。这种工作模型可能解释了这些患者的智力迟滞。脱氢酶活性受到HSD10的D环结合淀粉样β肽的轻微抑制。在阿尔茨海默病患者的大脑海马中观察到HSD10水平升高，因此这种多功能酶可能与阿尔茨海默病发病机制有关；然而，其涉及的分子机制仍有待确定[1]。

Hsd17b10基因位于Xp11.2染色体上，编码17β-羟基类固醇脱氢酶10(HSD10)。这种蛋白质催化异亮氨酸代谢中的2-甲基-3-羟基丁酰辅酶A脱氢作用(MHBD)反应，并且是线粒体RNase P的必需成分，RNase P负责mtDNA转录本的加工。HSD10对于正常的线粒体维护是必需的，完全丧失HSD10是不兼容生命的。在19个家族中报告了Hsd17b10基因的突变。HSD10疾病的经典婴儿形式在生命的前6-18个月有一个或多或少正常的发展时期。一些患者在新生儿期出现短暂的代谢紊乱，临床恢复良好，但经常持续升高的乳酸。通常从6-18个月开始，受影响的男孩会出现进行性神经退行性疾病，伴有视网膜病变和心肌病，导致在2-4岁或更晚时死亡。新生儿期的更严重表现，神经发育很少，严重进行性心肌病和早期死亡，称为新生儿形式。已经认识到青少年和典型/非典型/无症状形式的HSD10疾病。杂合女性通常表现出非进行性发育迟缓和智力障碍，但也可能是临床正常的。病因尚不清楚，但与MHBD功能无关。诊断基于尿液有机酸分析中的典型异常和分子研究。超过一半的患者家庭发现了相同的de novo突变p.R130C，它与非典型疾病形式相关。没有有效的治疗方法[2]。

Hsd17b10基因是否逃脱X失活尚不清楚[3]。

Hsd17b10基因的一个新的c.59C>T变异可能是一个婴儿形式的HSD10线粒体疾病患者肝功能障碍的可能原因。HSD10线粒体疾病(HSD10 MD)导致从轻微到严重的症状范围。典型症状包括智力障碍、舞蹈手足徐动症、心肌病、神经退行性和异常行为。这项研究调查了一个新的Hsd17b10基因的c.59C>T变异和HSD10 MD(新生儿形式)患者的临床表型特征。我们描述了一个2个月和12天大的中国男孩，他患有智力障碍、代谢性酸中毒、高乳酸血症、低血糖、胆汁淤积性肝炎和心肌酶水平略升高，2-甲基-3-羟基丁酸(2M3HBA)水平略升高，早期死亡。虽然线粒体基因组全长测序正常，但先证者和他的父母的全外显子测序揭示了Hsd17b10基因的一个新的de novo半合子变异，c.59C>T(p.S20L)。分子动力学模拟分析和蛋白质结构分析表明，c.59C>T(p.S20L)变异可能会破坏蛋白质的构象稳定性。基于表型分析、分子遗传分析、蛋白质结构分析和分子动力学模拟分析的综合结果，目前认为这种新变异是一种可能致病的变异。HSD10 MD(新生儿形式)可能导致肝功能障碍。HSD10 MD(新生儿形式)可能导致肝功能障碍。在2个月和12天大的患者中，de novo c.59C>T Hsd17b10变异表明了一种HSD10线粒体疾病表型的婴儿形式，扩大了Hsd17b10相关疾病的变异谱[4]。

基因组范围的CRISPR筛选揭示了mTORC1感知线粒体功能障碍的多层机制。在哺乳动物细胞中，营养和生长因子通过一系列上游蛋白信号调节mTORC1生长控制途径。由于尚未系统地识别这些蛋白的全部组成部分，我们开发了一种基于FACS的CRISPR-Cas9遗传筛选策略，以确定调节mTORC1活性的基因。除了几乎所有已知的mTORC1途径的正向成分外，我们还确定了影响mTORC1活性的许多基因，包括DCAF7、CSNK2B、SRSF2、IRS4、CCDC43和HSD17B10。使用全基因组筛选数据，我们生成了一个针对数百个基因的sgRNA的聚焦子库，并在缺乏营养和压力反应性mTORC1调节因子(包括GATOR1、AMPK、GCN2和ATF4)的细胞中进行了表型筛选。从这些数据中，我们确定了线粒体功能是mTORC1信号传导的一个重要输入。虽然众所周知线粒体向mTORC1发出信号，但机制尚不清楚。我们发现激酶AMPK和HRI以不同的动力学信号将线粒体压力传递给mTORC1，HRI通过ATF4依赖性上调Sestrin2和Redd1。AMPK和HRI的丧失足以使mTORC1信号传导在很大程度上对由ATP合酶抑制剂寡霉素以及电子传递链抑制剂哌啶和抗霉素引起的线粒体功能障碍产生抵抗力。总而言之，我们的数据揭示了一组影响mTORC1途径的基因，并阐明了mTORC1感知线粒体功能障碍的多方面方式[5]。

17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD17B)催化C18和C19类固醇中C17位置的17β-羟基/酮基的氧化/还原。大多数HSD17B对除类固醇以外的底物也具有催化活性。其中一些酶能够处理羧酸的硫酯。这组酶包括HSD17B4、HSD17B8、HSD17B10和HSD17B12，它们在中介代谢中执行反应，参与过氧化物酶体β-氧化脂肪酸、线粒体氧化3R-羟基酰基基团、异亮氨酸的分解和内质网中脂肪酸链的延长。不同的底物接受能力体现了催化位点适应性在进化过程中的获得。作为一个额外的共同特征，这些HSD17B是多功能酶，它们要么通过基因融合(HSD17B4)产生，要么作为多功能蛋白复合物(HSD17B8和HSD17B10)的亚基被整合。HSD17B4、HSD17B8和HSD17B10的晶体结构为它们的结构-功能关系提供了见解。迄今为止，HSD17B4和HSD17B10的缺乏已被归类为人类的先天代谢错误，突显了它们作为代谢酶的重要性[6]。

在女性患者中，Hsd17b10基因的新突变伴随有畸形发现。17β-羟基类固醇脱氢酶10(HSD10)蛋白是一种线粒体酶。HSD10缺乏症(疾病)与其他线粒体疾病一样，也涉及多系统。HSD10缺乏症(疾病)是罕见的。到目前为止，已经报告了不到40个索引病例。女性患者更为罕见，因为X连锁传递。已经报告了5个女性索引病例。我们报告了一个三岁的女性患者，由于小头畸形和全面发育迟缓而进行了调查。她有显著的畸形发现。尿液有机酸分析中检测到三甲基甘氨酸峰。其他代谢研究和实验室检查没有异常。脑磁共振成像显示轻度脑萎缩、轻度脑室扩张、薄胼胝体和苍白球T2信号增加。通过全外显子测序(WES)分析发现了Hsd17b10基因的杂合性新突变。我们开始使用异亮氨酸限制饮食和线粒体维生素“鸡尾酒”。随着WES和基因面板的使用增加，我们将更频繁地看到HSD10疾病患者。因此，HSD10疾病的不同发现和表型将被揭示[7]。

溃疡性结肠炎中Hsd17b10基因表达水平的改变[8]。

Hsd17b10基因取代了HADH2作为2-甲基-3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症中突变的基因的批准名称[9]。

6名中国患者异亮氨酸代谢缺陷的临床和分子分析：在Hsd17b10和ACAT1基因中发现了3个新的突变。羟基类固醇(17β)脱氢酶10(HSD10)和线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶(β-KT)是异亮氨酸降解的两个相邻酶，因此HSD10和β-KT缺乏症在早期阶段由于尿液中典型代谢物(如2-甲基-3-羟基丁酸(2M3HBA)和三甲基甘氨酸(TG))的升高几乎相同，因此难以区分。为了更好地了解这两种疾病之间的差异，我们描述了2例HSD10缺乏症患者和4例β-KT缺乏症患者的临床和分子特征。β-KT缺乏症患者比HSD10缺乏症患者的预后要好得多，这表明HSD10的多功能，尤其是神经甾体代谢活性，除了仅对异亮氨酸的酶促降解外，还参与了HSD10缺乏症的发病机制。在HSD10缺乏症患者的Hsd17b10基因中检测到两种不同的突变，一种新突变p.Ile175Met和一种报道的突变p.Arg226Gln。在β-KT缺乏症患者的ACAT1基因中发现了6种不同的突变，包括4种已知突变：p.Ala333Pro、p.Thr297Lys、c.83_84delAT、c.1006-1G>C，以及2种新突变：p.Thr277Pro和c.121-3C>G。总的来说，DNA诊断在区分这两种疾病中起着重要作用[10]。

综上所述，Hsd17b10基因编码HSD10，一种线粒体多功能的酶，在神经活性甾体代谢和异亮氨酸降解中起着重要作用。Hsd17b10基因的突变与多种疾病有关，包括X连锁精神发育迟滞、舞蹈手足徐动症、异常行为、羟基酰基辅酶A脱氢酶II缺乏症、新生儿形式和肝功能障碍。HSD10疾病是一种罕见的X连锁遗传疾病，其特征是进行性神经退行性变、视网膜病变和心肌病。HSD10在mTORC1信号传导中发挥作用，mTORC1信号传导是细胞生长和代谢的重要调节因子。HSD17B10基因编码的HSD10蛋白是一种线粒体酶，参与异亮氨酸代谢和神经活性甾体代谢。HSD17B10的突变会导致多种疾病，包括HSD10疾病和阿尔茨海默病。HSD10疾病是一种罕见的X连锁遗传疾病，其特征是进行性神经退行性变、视网膜病变和心肌病。HSD17B10在异亮氨酸代谢中发挥重要作用，其突变会导致HSD10疾病，这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是智力障碍、舞蹈手足徐动症和异常行为。