智鼠故事 
C57BL/6JCya-Gucy2dem1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Gucy2d-KO
产品编号：
S-KO-18326
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Gucy2d-KO mice (Strain S-KO-18326) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Gucy2dem1/Cya
品系编号
KOCMP-14918-Gucy2d-B6J-VB
产品编号
S-KO-18326
基因名
Gucy2d
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
--
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:106030 Mice homozugous for a null allele lack olfactory response to uroguanylin and guanylin.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Gucy2d位于小鼠的7号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Gucy2d基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Gucy2d-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的全基因组敲除小鼠。Gucy2d基因位于小鼠7号染色体上，包含19个外显子，其中ATG起始密码子在1号外显子，TGA终止密码子在11号外显子。赛业生物（Cyagen）选择9号外显子到19号外显子作为目标区域进行基因敲除，该区域包含1545bp的编码序列。通过基因编辑技术，赛业生物（Cyagen）成功构建了Gucy2d-KO小鼠模型。携带敲除等位基因的小鼠对uroguanylin和guanylin缺乏嗅觉反应。构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵，随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。该模型可用于研究Gucy2d基因在小鼠体内的功能，特别是其与嗅觉相关的作用。
基因研究概述
基因GUCY2D编码视网膜鸟苷酸环化酶-1（retGC1），这是一种在光传导恢复阶段发挥关键作用的蛋白质。GUCY2D基因突变与Leber先天性黑蒙症（LCA）和锥-杆营养不良（CORD）等遗传性视网膜疾病有关。LCA是一种严重的遗传性视网膜疾病，通常在婴儿期早期出现视力丧失，表现为眼球震颤和瞳孔发黑。CORD是一种遗传性视网膜疾病，表现为锥细胞和杆细胞的功能障碍和营养不良，导致视力逐渐下降。GUCY2D基因突变是LCA和CORD的主要病因之一，其中88%的GUCY2D突变导致LCA，而杂合错义突变导致CORD。
GUCY2D基因突变导致retGC1功能障碍或缺失，进而影响视网膜光传导过程。retGC1在光传导过程中合成细胞内信使cGMP，并受细胞内Ca2+-传感器蛋白GCAPs的调节。LCA相关的GUCY2D突变通常导致retGC1功能降低或完全丧失，从而无法合成cGMP，导致视网膜功能障碍。CORD相关的GUCY2D突变虽然具有功能，但会改变GC-E - GCAP复合物的Ca2+-敏感性，导致视网膜功能障碍。
为了治疗GUCY2D相关的视网膜疾病，基因治疗是一种很有前景的方法。基因治疗通过将正常的GUCY2D基因引入患者的视网膜细胞中，以恢复retGC1的功能。研究表明，使用重组腺相关病毒（AAV）作为载体，将GUCY2D基因递送到小鼠和猕猴的视网膜细胞中，可以有效地编辑和破坏GUCY2D基因的早期编码序列，从而敲除retGC1的表达，并改变视网膜的功能和结构[1]。此外，基因治疗在小鼠和鸡的动物模型中也取得了有希望的结果[2]。
在人类基因治疗方面，一项针对GUCY2D突变引起的LCA的临床试验正在进行中。该试验使用AAV5载体携带人类GUCY2D基因，通过亚视网膜注射的方式递送到患者的一只眼睛中。初步结果显示，基因治疗是安全的，并且在治疗眼睛中观察到了杆光感受器和锥光感受器功能的显著改善[3]。
除了基因治疗，还有一些其他的疗法正在研究中，如药物治疗和光遗传学疗法。药物治疗旨在通过调节GUCY2D基因的表达或功能来改善视网膜功能。光遗传学疗法通过引入光敏感的蛋白质到视网膜细胞中，以恢复视网膜光传导过程。
综上所述，GUCY2D基因突变是导致LCA和CORD等遗传性视网膜疾病的主要原因之一。基因治疗是一种很有前景的治疗方法，通过引入正常的GUCY2D基因来恢复retGC1的功能。此外，还有一些其他的疗法正在研究中，如药物治疗和光遗传学疗法。这些研究进展为治疗GUCY2D相关的视网膜疾病提供了新的希望。
参考文献：
1. McCullough, K Tyler, Boye, Sanford L, Fajardo, Diego, Maeder, Morgan L, Boye, Shannon E. 2018. Somatic Gene Editing of GUCY2D by AAV-CRISPR/Cas9 Alters Retinal Structure and Function in Mouse and Macaque. In Human gene therapy, 30, 571-589. doi:10.1089/hum.2018.193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30358434/
2. Sharon, Dror, Wimberg, Hanna, Kinarty, Yael, Koch, Karl-Wilhelm. 2017. Genotype-functional-phenotype correlations in photoreceptor guanylate cyclase (GC-E) encoded by GUCY2D. In Progress in retinal and eye research, 63, 69-91. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.10.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29061346/
3. Jacobson, Samuel G, Cideciyan, Artur V, Ho, Allen C, Dizhoor, Alexander M, Boye, Shannon E. 2021. Safety and improved efficacy signals following gene therapy in childhood blindness caused by GUCY2D mutations. In iScience, 24, 102409. doi:10.1016/j.isci.2021.102409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33997691/
