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Yme1l1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
YME1-like 1 (S. cerevisiae)
基因别称
FtsH1，Ftsh
染色体号
Chr 2 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_013771 | Ensembl: ENSMUST00000028117
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~3.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1351651Homozygous null embryos die prior to E13.5, and show a developmental delay from E8.5 to E12.5.
Yme1l1，也称为YME1L1-like1，是一种编码线粒体蛋白的基因，与酵母线粒体AAA蛋白酶Afg3p、Rca1p和Yme1p具有高度同源性。这些蛋白酶在线粒体内膜上具有蛋白酶和伴侣样活性，参与线粒体蛋白的降解和折叠[1]。Yme1l1的表达和免疫荧光研究显示，它与paraplegin（Yme1l1的酵母同源物）具有相似的表达模式和相同的亚细胞定位，都定位于线粒体区室。因此，Yme1l1可能成为其他类型遗传性痉挛性截瘫和其他神经退行性疾病的候选基因[1]。
葡萄糖限制激活AMPK耦合SENP1-Sirt3信号通路，促进T细胞记忆发展。SENP1-Sirt3信号通路增强Sirt3的去乙酰化酶活性，促进OXPHOS和线粒体融合。机制上，SENP1激活T细胞线粒体中Sirt3的去乙酰化酶活性，导致线粒体金属蛋白酶YME1L1的乙酰化降低。因此，YME1L1的去乙酰化抑制了其对OPA1的切割活性，从而促进线粒体融合，结果导致T细胞存活并促进T细胞记忆发展[2]。
线粒体AAA蛋白酶基因与免疫浸润相关，是卵巢癌的预后生物标志物。YME1L1信号轴在肿瘤微环境的基因改变和免疫浸润中的作用尚不清楚。通过分析YME1L1的表达谱、预后价值和免疫浸润，发现YME1L1的高表达水平与卵巢癌患者的总生存期和无病生存期较差相关。因此，YME1L1可能调节肿瘤存活和免疫特征，并导致肿瘤免疫浸润、不良预后和免疫治疗失败[3]。
YME1L1突变导致伴有视神经萎缩和线粒体网络片段化的线粒体病。YME1L1是AAA蛋白酶家族成员，负责线粒体蛋白的组装、更新和监视。在沙特阿拉伯血统的近亲谱系中，发现了一个YME1L1基因的纯合突变，导致线粒体病。突变位于线粒体前序列中高度保守的区域，抑制了YME1L1的切割，导致YME1L1前体蛋白的快速降解。YME1L1功能的受损导致OPA1处理异常，从而导致增殖缺陷和线粒体网络片段化。这些结果表明，YME1L1对线粒体功能的维持至关重要[4]。
基于UPRmt相关基因的风险评分可以预测肝细胞癌的预后、免疫治疗和索拉非尼敏感性。肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因。线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）不仅维持线粒体完整性，还调节癌症进展和药物耐药性。研究发现，YME1L1的表达与索拉非尼敏感性相关，并且索拉非尼处理的HepG2和Huh7细胞中YME1L1的表达显著下调。此外，敲低LONP1降低了HepG2细胞的增殖、侵袭和迁移，表明LONP1表达上调有助于HCC细胞的恶性行为。这项研究强调了UPRmt相关基因在HCC患者预后和个性化治疗中的重要性[5]。
在结直肠腺癌中，线粒体DNA向核基因组迁移。结直肠腺癌以异常的线粒体DNA（mtDNA）拷贝数和基因组不稳定性为特征，但线粒体和核基因组之间的分子相互作用尚不清楚。研究发现，结直肠腺癌基因组中核mtDNA（NUMT）的拷贝数增加，支持mtDNA和核基因组不稳定性之间的联系。通过比较numtogenesis在其他生物体中的发生情况，发现YME1L1是人类中第一个NUMT抑制基因。YME1L1的失活导致mtDNA向核基因组的迁移增加。这项研究表明，numtogenesis在癌症发展中起着重要作用[6]。
线粒体分裂和融合：分子机制、生物学功能和相关疾病。线粒体是动态的细胞器，经历融合和分裂。这些过程由核DNA编码的蛋白质介导，并决定线粒体的形态和适应细胞代谢需求。线粒体分裂和融合的失衡导致线粒体动态紊乱，引发一系列线粒体疾病。这些疾病包括与MFN2、MSTO1、OPA1、YME1L1、FBXL4、DNM1L和MFF基因相关的疾病[7]。
肿瘤抑制因子KIF1Bβ与YME1L1协作调节线粒体凋亡。KIF1Bβ是一种动力蛋白超家族的成员，是一种位于1p36.2染色体的半合子肿瘤抑制因子。KIF1Bβ通过与YME1L1相互作用，启动YME1L1的蛋白酶活性，切割OPA1的长形式，导致线粒体片段化。YME1L1的高表达与神经母细胞瘤患者更好的预后相关。此外，在NGF剥夺的PC12细胞中，KIF1Bβ和YME1L1上调，伴随着线粒体片段化和凋亡细胞死亡。这些发现表明，KIF1Bβ/YME1L1/OPA1机制在神经嵴源性肿瘤的恶性生物学特征以及神经退行性疾病的发病和进展中起着重要作用[8]。
全基因组分析加强了自闭症谱系障碍中已知风险基因的证据，并突出了有希望的候选基因。自闭症谱系障碍（ASD）是一种具有强烈遗传成分的复杂神经发育状况，其中罕见变异对风险有显著贡献。在435名来自116个ASD家庭的个体中，通过全基因组或外显子测序和SNP阵列分析，鉴定了37个罕见的潜在有害的de novo SNV（pdSNV）。有趣的是，其中两个（一个stop-gain和一个是missense变异）发生在同一基因BRSK2中。此外，在以前未与ASD相关的基因中发现了8个严重的de novo pdSNV（AGPAT3、IRX5、MGAT5B、RAB8B、RAP1A、RASAL2、SLC9A1和YME1L1），突出了有希望的候选基因[9]。
全基因组分析对罕见的致病变异进一步证明了BRSK2和其他自闭症谱系障碍风险基因的证据。在435名来自116个ASD家庭的个体中，通过全基因组或外显子测序和SNP阵列分析，鉴定了37个罕见的潜在有害的de novo SNV（pdSNV）。有趣的是，其中两个（一个stop-gain和一个是missense变异）发生在同一基因BRSK2中。此外，在以前未与ASD相关的基因中发现了9个严重的de novo pdSNV（RASAL2、RAP1A、IRX5、SLC9A1、AGPAT3、MGAT3、RAB8B、MGAT5B和YME1L1），突出了有希望的候选基因[10]。
综上所述，Yme1l1是一种编码线粒体蛋白的基因，与酵母线粒体AAA蛋白酶Afg3p、Rca1p和Yme1p具有高度同源性。Yme1l1在多种生物学过程中发挥作用，包括葡萄糖代谢、T细胞记忆发展、肿瘤免疫浸润、线粒体病、肝细胞癌预后和结直肠腺癌发生。Yme1l1的研究有助于深入理解线粒体功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Coppola, M, Pizzigoni, A, Banfi, S, Casari, G, Incerti, B. . Identification and characterization of YME1L1, a novel paraplegin-related gene. In Genomics, 66, 48-54. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10843804/
2. He, Jianli, Shangguan, Xun, Zhou, Wei, Wang, Tianshi, Cheng, Jinke. 2021. Glucose limitation activates AMPK coupled SENP1-Sirt3 signalling in mitochondria for T cell memory development. In Nature communications, 12, 4371. doi:10.1038/s41467-021-24619-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34272364/
3. Liao, Wan-Ting, Chu, Pei-Yi, Su, Cheng-Chiung, Wu, Chun-Chi, Li, Chia-Jung. 2022. Mitochondrial AAA protease gene associated with immune infiltration is a prognostic biomarker in human ovarian cancer. In Pathology, research and practice, 240, 154215. doi:10.1016/j.prp.2022.154215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36423401/
4. Hartmann, Bianca, Wai, Timothy, Hu, Hao, Langer, Thomas, Kaindl, Angela M. 2016. Homozygous YME1L1 mutation causes mitochondriopathy with optic atrophy and mitochondrial network fragmentation. In eLife, 5, . doi:10.7554/eLife.16078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27495975/
5. Zhang, Sidi, Guo, Hanyao, Wang, Hongyu, Fan, Yumei, Tan, Ke. 2024. A novel mitochondrial unfolded protein response-related risk signature to predict prognosis, immunotherapy and sorafenib sensitivity in hepatocellular carcinoma. In Apoptosis : an international journal on programmed cell death, 29, 768-784. doi:10.1007/s10495-024-01945-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38493408/
6. Srinivasainagendra, Vinodh, Sandel, Michael W, Singh, Bhupendra, Tiwari, Hemant K, Singh, Keshav K. 2017. Migration of mitochondrial DNA in the nuclear genome of colorectal adenocarcinoma. In Genome medicine, 9, 31. doi:10.1186/s13073-017-0420-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28356157/
7. Al Ojaimi, Mode, Salah, Azza, El-Hattab, Ayman W. 2022. Mitochondrial Fission and Fusion: Molecular Mechanisms, Biological Functions, and Related Disorders. In Membranes, 12, . doi:10.3390/membranes12090893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36135912/
8. Ando, Koji, Yokochi, Tomoki, Mukai, Akira, Maehara, Yoshihiko, Nakagawara, Akira. 2019. Tumor suppressor KIF1Bβ regulates mitochondrial apoptosis in collaboration with YME1L1. In Molecular carcinogenesis, 58, 1134-1144. doi:10.1002/mc.22997. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30859632/
9. Viggiano, Marta, Ceroni, Fabiola, Visconti, Paola, Maestrini, Elena, Bacchelli, Elena. 2024. Genomic analysis of 116 autism families strengthens known risk genes and highlights promising candidates. In NPJ genomic medicine, 9, 21. doi:10.1038/s41525-024-00411-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38519481/
10. Bacchelli, Elena, Viggiano, Marta, Ceroni, Fabiola, Zody, Michael, Maestrini, Elena. 2023. Whole genome analysis of rare deleterious variants adds further evidence to BRSK2 and other risk genes in Autism Spectrum Disorder. In Research square, , . doi:10.21203/rs.3.rs-3468592/v1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37961520/
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