Bambi-KO 基因敲除小鼠

基因Bambi，全称为BMP和activin受体膜结合抑制剂（BMP and activin receptor membrane bound inhibitor），是一种跨膜糖蛋白，被认为是TGFβ的伪受体[1]。其细胞外结构域与I型TGFβ受体的结构域相似，但其细胞内结构较短，缺乏传递TGFβ信号所必需的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。Bambi能够调节多种生物学现象，包括葡萄糖和脂质代谢、炎症反应以及细胞增殖和分化。异常表达Bambi在mRNA和蛋白水平上与多种人类病理学有关，包括肥胖和癌症。Bambi的结构、相关信号通路和生理功能的研究，有助于我们理解疾病的发病机制，并为开发Bambi作为潜在的生物标志物或治疗靶点提供理论依据。

在膀胱癌中，Bambi基因的表达受到表观遗传沉默的调控。免疫组化和Bambi启动子甲基化状态的研究表明，在正常或反应性尿路上皮中，Bambi的表达与BMPRI的表达基本一致。在低度乳头状癌中，也观察到了类似的空间共定位模式。然而，在高等级和侵袭性癌症中，主要观察到两种相互逆转的免疫组化表达模式：BAMBI低表达/BMPRI高表达，以及BAMBI高表达/BMPRI低表达，这表明BAMBI的表达受到调控，以防止其干扰高等级癌细胞对TGF-β/BMP信号的响应[2]。这些发现表明，Bambi基因的表观遗传沉默可能影响膀胱癌的侵袭性和侵袭性。

在多囊卵巢综合征（PCOS）中，RBX1和BAMBI基因的表达与卵母细胞成熟有关。RBX1通过间接激活APC/Cdc20，使卵母细胞能够绕过GV阶段并进入MII阶段。BAMBI基因通过刺激WNT信号通路，在维持健康的卵巢功能中起着关键作用。研究发现，PCOS患者MII和GV卵母细胞的RBX1和BAMBI表达水平显著低于非PCOS患者[3]。这表明RBX1和BAMBI可能参与PCOS女性卵母细胞质量的调控。

β-catenin/CTNNB1是一种细胞内支架蛋白，与多种细胞粘附分子、信号调节剂和表观遗传或转录调节剂相互作用。BAMBI是β-catenin的靶基因之一。β-catenin信号通路参与肌成纤维细胞的活化和随后的肺纤维化，以及其他类型的纤维化。β-catenin和NF-κB信号通路的激活与胃幽门螺杆菌感染相关的胃场癌化和与丙型肝炎病毒感染相关的肝场癌化有关。β-catenin靶向治疗药物已被开发出来，用于预防器官纤维化、预防肝细胞癌和治疗β-catenin驱动的癌症[4]。

在糖尿病小鼠中，Bambi的缺失增强了替代TGF-β信号通路并导致肾小球功能障碍。糖尿病性肾小球疾病与TGF-β过度表达和微血管改变有关。研究发现，在糖尿病小鼠的肾小球中，Bambi的表达下调。Bambi缺失小鼠表现出更多的蛋白尿，足突增宽，以及ERK1/2和Smad1/5信号通路在肾小球和皮质中的活化增加。Vegfr2和Angpt1基因的表达下调，这些基因控制着肾小球内皮细胞的稳定性。BAMBI缺失小鼠的肾小球对TGF-β的应答与BAMBI过表达小鼠相似，表明BAMBI在调节糖尿病对肾小球选择性的影响中起着重要作用[5]。

在结直肠癌中，BAMBI是癌症干细胞（CSCs）的一个特定标记，其表达与CRC的预后相关。研究发现，CSCs在静止状态下存在，并显示出向癌症上皮细胞（EPCs）的可塑性，同时保留了WNT、TGF-β和HIPPO/YAP等显著的信号通路。CSCs表现出与癌症EPCs相似的染色体拷贝数变异（CNV）模式，但与正常干细胞不同，这表明CSCs和癌症EPCs之间存在着谱系关系。此外，CSCs维持较短的端粒长度，并具有最低的端粒酶活性，这与它们的非增殖特性一致。CSCs的特定标记，包括NOTUM、SMOC2、BAMBI、PHLDA1和TNFRSF19，与CRC的预后相关[6]。

在太平洋白虾（Litopenaeus vannamei）中，BAMBI基因与生长性状有关。研究发现，BAMBI基因在虾的多种组织中广泛表达，并且在调控脂质代谢、葡萄糖代谢和蛋白质转运中起着重要作用。BAMBI基因的敲低显著抑制了虾的体长和体重的增加，表明其作为生长促进因子的作用[7]。

BAMBI在肾内皮细胞中表达，并且其表达受到溶酶体/自噬溶酶体降解的调控。研究发现，BAMBI在肾小球和肾小管周围毛细血管的内皮细胞以及动脉和静脉的内皮细胞中表达。TGF-β上调了小鼠肾小球内皮细胞中BAMBI的mRNA表达。BAMBI mRNA的半衰期仅为60分钟，并且可以通过环己酰亚胺稳定，表明存在由AU丰富元素介导的转录后调节。BAMBI蛋白的降解可以通过抑制溶酶体和自噬溶酶体的降解来防止，但不会被蛋白酶体抑制剂所抑制。血清饥饿和雷帕霉素可以增加自噬标记LC3从LC3-I到LC3-II的转化，并增强BAMBI与LC3在自噬溶酶体囊泡中的共染色。这些发现表明，BAMBI的内皮定位和快速周转可能表明其在健康和疾病状态下肾血管内皮细胞中TGF-β和Wnt蛋白作用的新功能[8]。

综上所述，Bambi基因在多种生物学过程中发挥着重要作用。Bambi在肿瘤发生发展、炎症反应、细胞增殖和分化等方面具有调节作用。Bambi的表达受到表观遗传沉默的调控，并且在多种人类病理学中发挥着重要作用。Bambi的研究有助于我们深入理解疾病的发病机制，并为开发Bambi作为潜在的生物标志物或治疗靶点提供理论依据。