Nr4a3-KO 基因敲除小鼠

NR4A3，也称为NOR1，是核受体亚家族4组A成员3，属于核受体超家族。核受体是一类能够与DNA上的特定序列结合，从而调节基因表达的蛋白质。NR4A3是一种孤儿核受体，意味着其内源性配体尚未被明确鉴定。NR4A3在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。

NR4A3在血管钙化中发挥重要作用。NR4A3的表达在慢性肾脏病小鼠、1,25(OH)2VitD3过量诱导的小鼠以及人类钙化主动脉组织中上调[1]。NR4A3缺陷可以保护血管平滑肌细胞收缩表型，抑制成骨细胞分化相关基因表达，并减少血管中的钙沉积。此外，NR4A3缺陷降低了钙化过程中的糖酵解速率和乳酸产生，并减少了组蛋白乳酸化。NR4A3通过直接结合到2个糖酵解基因ALDOA和PFKL的启动子区域，并驱动其转录起始，增强了糖酵解活性。组蛋白乳酸化在体内和体外都促进了中膜钙化。NR4A3缺陷抑制了Phospho1（磷酸酶孤儿1）的转录激活和表达。一致地，Phospho1的药理学抑制减弱了NR4A3过表达血管平滑肌细胞中的钙沉积，而过表达Phospho1则逆转了NR4A3缺陷在血管平滑肌细胞中的抗钙化作用。这些发现揭示了NR4A3介导的组蛋白乳酸化是一种新的代谢组-表观组信号级联机制，参与中膜动脉钙化的发病机制。

NR4A3在抗肿瘤CAR T细胞中也发挥重要作用。NR4A3在CAR T细胞中的表达与其在肿瘤微环境中的抗肿瘤活性相关。NR4A3的表达水平可以影响CAR T细胞的干细胞特性和耗竭状态。NR4A3缺陷可以促进TCF7依赖的CAR T细胞干细胞特性和增殖，导致小鼠中白血病控制得到轻微增强。然而，在NR4A3缺陷的情况下，发现了NFAT驱动的T细胞功能障碍的负性表观遗传反馈程序。该程序的特点是NR4A3和其他编码耗竭相关转录因子的基因的补偿性上调，这阻碍了T细胞在实体瘤中的效应功能。PRDM1和NR4A3的双重敲除使CAR T细胞表型偏离TIM-3+CD8+，转向TCF1+CD8+，以对抗肿瘤浸润CAR T细胞的耗竭，并提高抗肿瘤反应。这些数据强调了双重靶向PRDM1和NR4A3作为推进细胞免疫肿瘤治疗的很有前景的方法。

NR4A3在唾液腺肿瘤中也发挥重要作用。NR4A3的表达与唾液腺肿瘤的发生和进展相关。NR4A3的表达水平可以影响唾液腺肿瘤的生物学行为和治疗反应。NR4A3的表达水平可以作为唾液腺肿瘤的预后指标。此外，NR4A3的表达水平可以影响唾液腺肿瘤的治疗反应。NR4A3的表达水平可以作为唾液腺肿瘤的预后指标。此外，NR4A3的表达水平可以影响唾液腺肿瘤的治疗反应。

NR4A3在皮肤和软组织肿瘤中也发挥重要作用。NR4A3的表达与皮肤和软组织肿瘤的发生和进展相关。NR4A3的表达水平可以影响皮肤和软组织肿瘤的生物学行为和治疗反应。NR4A3的表达水平可以作为皮肤和软组织肿瘤的预后指标。此外，NR4A3的表达水平可以影响皮肤和软组织肿瘤的治疗反应。

NR4A3在眼病中也发挥重要作用。NR4A3的表达与眼病的发生和进展相关。NR4A3的表达水平可以影响眼病的生物学行为和治疗反应。NR4A3的表达水平可以作为眼病的预后指标。此外，NR4A3的表达水平可以影响眼病的治疗反应。

NR4A3在骨关节炎中也发挥重要作用。NR4A3的表达在人类骨关节炎软骨中上调。NR4A3通过NF-κB通路促进炎症反应，从而促进骨关节炎的发生和进展。NR4A3的表达水平可以作为骨关节炎的预后指标。此外，NR4A3的表达水平可以影响骨关节炎的治疗反应。

综上所述，NR4A3是一种重要的核受体，参与多种生物学过程，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。NR4A3在多种疾病中发挥重要作用，包括动脉粥样硬化、糖尿病心肌病、结直肠癌、Wilms瘤、唾液腺肿瘤、皮肤和软组织肿瘤、眼病和骨关节炎。NR4A3的研究有助于深入理解核受体的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。