Fktn-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Fktn-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-18048

品系全称

C57BL/6JCya-Fktnem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-246179-Fktn-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Fktn-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-18048) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
fukutin
基因别称
D830030O17Rik,Fcmd
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_139309 | Ensembl: ENSMUST00000128667
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~1.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2179507Homozygous null mice die by E9.5. Embryos exhibit diverse phenotypes such as growth retardation, folding of the egg cylinder, leakage of maternal red blood cells into the yolk sac cavity, increased number of apoptotic cells in the ectoderm, and thin and breached basement membranes.
Fktn(Fukutin)基因编码的蛋白质Fukutin是细胞内一种重要的酶,参与糖基化过程,特别是对α-肌糖蛋白(α-DG)的糖基化至关重要。α-DG是细胞骨架与细胞外基质之间的连接蛋白,其糖基化状态对于维持细胞结构和功能至关重要。Fukutin的缺陷会导致α-DG糖基化不足,进而引发一系列肌肉疾病,统称为肌糖蛋白病(dystroglycanopathies),如先天性肌肉营养不良和肢带肌肉营养不良等[1]。

Fktn基因突变与多种肌肉疾病相关。例如,FKTN基因的复合杂合突变与先天性肌肉营养不良相关,表现为患者体内肌酸激酶(CK)水平升高[1]。此外,FKTN基因的变异还与先天性脑积水相关。在一项研究中,通过全外显子测序(WES)在三个患有脑积水的胎儿中检测到FKTN基因的复合杂合突变,这些突变被预测为致病性,支持了WES在产前诊断脑积水中的潜力[2]。

在中国患者中进行的一项大规模研究中,对143名遗传性肌糖蛋白病患者进行了基因分析。结果显示,FKTN基因突变是导致这些患者疾病的主要原因之一。研究发现,FKTN基因突变的患者往往具有较轻的临床表型,而POMGNT1基因突变的患者则表现出更严重的表型。这项研究扩展了先天性肌肉营养不良的基因变异和临床谱系[3]。

在黎巴嫩进行的一项20年的神经肌肉疾病队列研究中,对506名患者的临床和分子数据进行了回顾性分析。结果显示,肌肉神经元疾病和肌肉营养不良是诊断最多的疾病,其中杜氏和贝克氏肌肉营养不良是最常见的肌肉营养不良类型。在这项研究中,FKTN基因的突变也被检测到,表明FKTN基因突变在肌肉营养不良中具有重要作用[4]。

肌肉卫星细胞在肌肉生长、维持、修复和再生中发挥重要作用。研究发现,在许多神经肌肉疾病中,肌肉卫星细胞的功能可能受损。通过转录组分析,发现45%的肌肉病基因在早期卫星细胞激活阶段(0-5小时)差异表达。这些发现为进一步了解神经肌肉疾病的病理机制提供了新的思路,并为开发新的诊断和治疗方法提供了理论依据[5]。

在心脏疾病中,代谢性心肌病和先天性心脏缺陷是心脏衰竭的主要原因。一些影响糖代谢的遗传代谢性疾病(IMDs)与心脏并发症相关。FKTN基因突变已被发现与心脏并发症相关,包括心脏肥大和心律失常。这些发现提高了人们对糖代谢相关IMDs中心脏表现的认识,并强调了糖代谢相关致病机制在心脏并发症中的作用[6]。

通过全基因组测序(WGS)对209名儿童心肌病患者进行分析,发现39%的患者携带已知的CMP基因中的致病性编码变异,5%的患者携带候选CMP基因中的高风险失活变异。此外,15%的患者携带CMP基因启动子和增强子中的高风险调控变异。FKTN和DTNA等基因在CMP疾病中具有重要作用[7]。

对于FKTN基因突变引起的遗传性疾病,例如 Fukuyama先天性肌肉营养不良(FCMD),研究者们试图通过外显子跳跃疗法来改善异常的剪接。研究发现,分支点作为剪接反应的关键组成部分,可能是外显子跳跃治疗的一个潜在治疗靶点。通过设计针对分支点的反义寡核苷酸(BP-AONs),可以恢复正常的FKTN mRNA和蛋白质产生,为FCMD患者提供了新的治疗策略[8]。

此外,FKTN基因突变还与扩张型心肌病(DCM)相关。在一项研究中,发现一个DCM患者携带FKTN基因的复合杂合突变,表现为肌酸激酶升高和轻微的肌肉症状,但没有脑部受累。这表明FKTN基因突变的临床谱系比之前认为的要广泛[9]。

为了研究FKTN基因在肌糖蛋白病中的作用,研究人员开发了一种肌糖蛋白病小鼠模型,通过条件性敲除Fktn基因来模拟肌糖蛋白病。研究发现,在条件性Fktn敲除小鼠中,α-DG的功能性糖基化几乎完全丧失,并出现了明显的肌肉营养不良的病理特征。这项研究表明,FKTN基因的缺失会导致肌糖蛋白的异常糖基化,从而引发肌肉营养不良[10]。

综上所述,FKTN基因突变与多种肌肉和心脏疾病相关,包括先天性肌肉营养不良、肢带肌肉营养不良、脑积水、心肌病等。FKTN基因的突变会导致α-DG糖基化不足,从而影响细胞骨架与细胞外基质的连接,引发肌肉和心脏功能障碍。对FKTN基因的研究有助于深入理解肌糖蛋白病的病理机制,为开发新的诊断和治疗方法提供理论依据。

参考文献:
1. Zhang, Yuxin, Xia, Yanjie, Wu, Qinghua, Kong, Xiangdong, Sheng, Guangyao. . [Analysis of clinical features and FKTN gene variant in a child with congenital muscular dystrophy]. In Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi = Zhonghua yixue yichuanxue zazhi = Chinese journal of medical genetics, 39, 722-726. doi:10.3760/cma.j.cn511374-20210207-00119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35810429/
2. Li, Meng, Fu, Huayu, Li, Jiao, Zhang, Qiang, Fei, Dongmei. 2022. Compound variants of FKTN, POMGNT1, and LAMB1 gene identified by prenatal whole-exome sequencing in three fetuses with congenital hydrocephalus. In The journal of obstetrics and gynaecology research, 48, 2624-2629. doi:10.1111/jog.15358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35843586/
3. Song, Danyu, Dai, Yi, Chen, Xiaoyu, Toda, Tatsushi, Xiong, Hui. 2021. Genetic variations and clinical spectrum of dystroglycanopathy in a large cohort of Chinese patients. In Clinical genetics, 99, 384-395. doi:10.1111/cge.13886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33200426/
4. Megarbane, Andre, Bizzari, Sami, Deepthi, Asha, Delague, Valérie, Urtizberea, J Andoni. . A 20-year Clinical and Genetic Neuromuscular Cohort Analysis in Lebanon: An International Effort. In Journal of neuromuscular diseases, 9, 193-210. doi:10.3233/JND-210652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34602496/
5. Ganassi, Massimo, Zammit, Peter S. 2022. Involvement of muscle satellite cell dysfunction in neuromuscular disorders: Expanding the portfolio of satellite cell-opathies. In European journal of translational myology, 32, . doi:10.4081/ejtm.2022.10064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35302338/
6. Conte, Federica, Sam, Juda-El, Lefeber, Dirk J, Passier, Robert. 2023. Metabolic Cardiomyopathies and Cardiac Defects in Inherited Disorders of Carbohydrate Metabolism: A Systematic Review. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms24108632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37239976/
7. Lesurf, Robert, Said, Abdelrahman, Akinrinade, Oyediran, Scherer, Stephen W, Mital, Seema. 2022. Whole genome sequencing delineates regulatory, copy number, and cryptic splice variants in early onset cardiomyopathy. In NPJ genomic medicine, 7, 18. doi:10.1038/s41525-022-00288-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35288587/
8. Ohara, Hiroaki, Hosokawa, Motoyasu, Awaya, Tomonari, Nishino, Ichizo, Hagiwara, Masatoshi. 2023. Branchpoints as potential targets of exon-skipping therapies for genetic disorders. In Molecular therapy. Nucleic acids, 33, 404-412. doi:10.1016/j.omtn.2023.07.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37547287/
9. Arimura, Takuro, Hayashi, Yukiko K, Murakami, Terumi, Nishino, Ichizo, Kimura, Akinori. 2008. Mutational analysis of fukutin gene in dilated cardiomyopathy and hypertrophic cardiomyopathy. In Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society, 73, 158-61. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19015585/
10. Beedle, Aaron M, Turner, Amy J, Saito, Yoshiaki, Nienaber, Patricia M, Campbell, Kevin P. 2012. Mouse fukutin deletion impairs dystroglycan processing and recapitulates muscular dystrophy. In The Journal of clinical investigation, 122, 3330-42. doi:10.1172/JCI63004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922256/