Sftpc-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Sftpc-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-18031

品系全称

C57BL/6JCya-Sftpcem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-20389-Sftpc-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Sftpc-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-18031) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
surfactant associated protein C
基因别称
Bricd6,SP-C,SP5,SPC,Sftp-2,Sftp2,pro-SpC
染色体号
Chr 14 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_011359 | Ensembl: ENSMUST00000022692
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~4
敲除长度
~1.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:109517Mice homozygous for disruptions in this gene display respiratory abnormalities similar to emphysema.
Sftpc基因编码的是肺泡表面活性剂蛋白C,这是肺泡表面活性剂的一种关键成分,对于维持肺泡的稳定性至关重要。表面活性剂蛋白C在肺泡表面活性剂的生物合成和功能中发挥着重要作用,包括降低肺泡表面张力,防止肺泡塌陷,以及保护肺泡免受感染和炎症。Sftpc基因的突变会导致表面活性剂蛋白C的功能异常,进而导致肺泡表面活性剂功能障碍,这是一种罕见的遗传性疾病,表现为新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)或儿童间质性肺病(chILD)。

在埃及儿童中,研究者通过Sanger测序技术对20名患有弥漫性肺病并怀疑有表面活性剂功能障碍的儿童进行了Sftpc基因变异的研究。研究发现了五种Sftpc基因变异:c.42+35G>A (IVS1+35G>A) (rs8192340) 和 c.43-21T>C (IVS1-21T>C) (rs13248346) 在内含子1中,c.436-8C>G (IVS4-8C>G) (rs2070687) 在内含子4中,c.413C>A p.T138N (rs4715) 在外显子4中,以及 c.557G>Ap.S186N (rs1124) 在外显子5中。这些发现证实了Sftpc基因变异与表面活性剂功能障碍疾病的相关性[1]。

为了研究表面活性剂蛋白C基因突变在间质性肺病发病机制中的作用,研究者使用携带AEC2特异性疾病相关变异(SFTPCI73T)的患者特异性诱导多能干细胞(iPSCs)建立了一个人类体外模型。通过比较同基因突变型和基因纠正型iPSCs分化成肺泡上皮2型细胞(iAEC2s)后的差异,研究者发现突变型iAEC2s积累了大量错误加工和错误转运的前体SFTPC蛋白,类似于体内的变化,导致AEC2祖细胞能力降低,蛋白质稳态紊乱,生物能量程序改变,时间依赖性代谢重编程,以及核因子κB(NF-κB)通路激活。用羟氯喹治疗SFTPCI73T表达的iAEC2s会加剧观察到的紊乱。因此,iAEC2s提供了一个患者特异性的临床前平台,用于模拟间质性肺病发病机制中的上皮内在功能障碍[2]。

研究者已经成功地从人类多能干细胞(PSCs)中生成肺泡上皮2型细胞(AEC2s),这是肺泡的潜在祖细胞。使用多色荧光报告基因,研究者追踪和纯化了人类SFTPC+肺泡祖细胞,它们在Wnt和FGF信号刺激下从内胚层前体中出现。纯化的PSC衍生的SFTPC+细胞在3D培养中无需间充质支持即可形成单层上皮“肺泡体”,表现出自我更新能力和AEC2的其他功能能力。使用无痕CRISPR基因校正技术,对来自携带纯合子表面活性剂突变(SFTPB121ins2)的患者的PSC进行基因校正,恢复了AEC2s中的表面活性剂处理。因此,PSC衍生的AEC2s为疾病建模和未来远端肺功能再生提供了一个平台[3]。

此外,研究发现,肺泡II型细胞标志基因SFTPC通过上调SOX7和抑制WNT/β-catenin通路,抑制了非小细胞肺癌(NSCLC)中的上皮-间质转化(EMT)过程。SFTPC在NSCLC组织中的表达显著下调,低表达与LUAD的预后不良相关。重要的是,研究者证实,SFTPC的过表达显著抑制了NSCLC细胞的EMT过程,通过上调SOX7和随后失活WNT/β-catenin通路,在体外和体内均有作用。特别是,研究者发现SFTPC的低表达与NSCLC组织中的EMT过程和SOX7的低表达相关。这项研究揭示了SFTPC在NSCLC发展中的新机制,同时也为探索IPF患者NSCLC发展的分子机制提供了新的线索[4]。

基因治疗为治疗表面活性剂功能障碍的遗传性疾病提供了有希望的选项。成功的案例和挑战包括病毒载体的设计和靶向目标细胞类型的趋向性。研究者探讨了腺相关病毒(AAV)、慢病毒和腺病毒(Ad)为基础的载体作为递送工具。比较了基因添加和基因编辑策略,以最佳设计治疗SFTPB、SFTPC和ABCA3基因中致病性变异引起的肺病[5]。

总之,Sftpc基因编码的肺泡表面活性剂蛋白C在肺泡表面活性剂的生物合成和功能中发挥着重要作用。Sftpc基因的突变会导致表面活性剂蛋白C的功能异常,进而导致肺泡表面活性剂功能障碍,这是一种罕见的遗传性疾病,表现为新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)或儿童间质性肺病(chILD)。研究已经揭示了Sftpc基因变异与表面活性剂功能障碍疾病的相关性,并建立了患者特异性诱导多能干细胞(iPSCs)模型来研究表面活性剂蛋白C基因突变在间质性肺病发病机制中的作用。此外,研究发现SFTPC在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达显著下调,低表达与LUAD的预后不良相关。基因治疗为治疗表面活性剂功能障碍的遗传性疾病提供了有希望的选项。这些研究有助于深入理解表面活性剂蛋白C的功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1-6]。

参考文献:
1. Abdel Megeid, Azza K, Refeat, Miral M, Ashaat, Engy A, El Ruby, Mona O, Amr, Khalda S. 2022. Correlating SFTPC gene variants to interstitial lung disease in Egyptian children. In Journal, genetic engineering & biotechnology, 20, 117. doi:10.1186/s43141-022-00399-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35939165/
2. Abdel Megeid, Azza K, Refeat, Miral M, Ashaat, Engy A, El Ruby, Mona O, Amr, Khalda S. 2022. Correction: Correlating SFTPC gene variants to interstitial lung disease in Egyptian children. In Journal, genetic engineering & biotechnology, 20, 137. doi:10.1186/s43141-022-00420-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36129639/
3. Alysandratos, Konstantinos-Dionysios, Russo, Scott J, Petcherski, Anton, Beers, Michael F, Kotton, Darrell N. . Patient-specific iPSCs carrying an SFTPC mutation reveal the intrinsic alveolar epithelial dysfunction at the inception of interstitial lung disease. In Cell reports, 36, 109636. doi:10.1016/j.celrep.2021.109636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34469722/
4. Zhang, Qiongyin, An, Ning, Liu, Yang, Pu, Qiang, Zhu, Wen. 2024. Alveolar type 2 cells marker gene SFTPC inhibits epithelial-to-mesenchymal transition by upregulating SOX7 and suppressing WNT/β-catenin pathway in non-small cell lung cancer. In Frontiers in oncology, 14, 1448379. doi:10.3389/fonc.2024.1448379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39346732/
5. Cooney, Ashley L, Wambach, Jennifer A, Sinn, Patrick L, McCray, Paul B. 2022. Gene Therapy Potential for Genetic Disorders of Surfactant Dysfunction. In Frontiers in genome editing, 3, 785829. doi:10.3389/fgeed.2021.785829. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35098209/