Ripk3-KO 基因敲除小鼠

RIPK3（受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3）是一种在细胞死亡和炎症反应中发挥重要作用的蛋白质。RIPK3与RIPK1（受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1）相互作用，通过RIP同源相互作用结构域介导一种称为坏死性细胞死亡的细胞死亡形式。坏死性细胞死亡是一种细胞破裂的过程，由肿瘤坏死因子（TNF）、Toll样受体（TLRs）或T细胞受体（TCR）触发，当抗凋亡的caspase-8被抑制时。RIPK3缺陷小鼠是健康的，而RIPK1缺陷小鼠在出生后不久就会死亡，这表明RIPK3和RIPK1在细胞死亡和炎症反应中具有不同的功能[1]。RIPK3的缺陷在各种疾病模型中得到改善，表明坏死性细胞死亡对病理过程有贡献[1]。

RIPK3与MLKL（混合谱系激酶结构域样假激酶）相互作用，形成RIPK3-MLKL复合物，进而触发坏死性细胞死亡。研究发现，RIPK3-MLKL坏死性信号通路可以放大STING信号通路，并加剧致命性败血症。抑制RIPK3和MLKL可以减弱STING信号通路，表明坏死性细胞死亡可能参与维持STING信号通路[2]。

RIPK3的激活可以诱导TRIM28（三联体结构域蛋白28）的脱抑制，增强抗肿瘤微环境。TRIM28是一种共抑制因子，可以抑制炎症基因的转录。RIPK3激活后，可以磷酸化TRIM28，抑制其染色质结合活性，从而促进NF-κB和其他转录因子的转录激活，导致细胞因子表达升高，增强抗肿瘤免疫反应[3]。

肠道上皮细胞中的TSC1/mTOR通路控制RIPK3依赖的坏死性细胞死亡，在肠道炎症和癌症中发挥作用。研究发现，mTOR的过度激活可以导致肠道上皮细胞坏死、屏障破坏，并易患结肠炎和炎症相关结肠癌。TSC1/mTOR通路通过TRIM11介导的泛素化和自噬依赖性降解来抑制RIPK3的表达和激活。抗生素或gnotobiotics介导的微生物组耗竭可以减轻RIPK3的表达和激活，从而减轻由mTOR过度激活引起的上皮细胞坏死和结肠炎[4]。

ZBP1（Z-DNA结合蛋白1）可以激活炎症细胞死亡和PANoptosis，而ADAR1（腺苷脱氨酶RNA编辑酶1）作为RNA编辑酶，可以维持细胞稳态。研究发现，ADAR1通过与其Zα2结构域相互作用来抑制ZBP1和RIPK3的相互作用，从而抑制PANoptosis。ADAR1的敲除可以抑制肿瘤的发生，而ZBP1 Zα2结构域的缺失可以恢复肿瘤的发生。这些结果表明，ADAR1抑制ZBP1介导的PANoptosis，促进肿瘤的发生[5]。

RIPK1/RIPK3激活可以增强抗肿瘤免疫反应。研究发现，坏死性细胞死亡可以促进肿瘤免疫原性，增强抗肿瘤免疫反应。RIPK3的激活可以导致TRIM28脱抑制，促进NF-κB和其他转录因子的转录激活，从而增强细胞因子表达和免疫调节过程。此外，RIPK3激活可以增强肿瘤微环境中免疫细胞的浸润，从而激活抗肿瘤反应[6]。

ADAR1可以抑制ZBP1介导的免疫反应和PANoptosis，促进肿瘤的发生。研究发现，ADAR1可以抑制ZBP1和RIPK3的相互作用，从而抑制PANoptosis。ADAR1的敲除可以抑制肿瘤的发生，而ZBP1 Zα2结构域的缺失可以恢复肿瘤的发生。这些结果表明，ADAR1抑制ZBP1介导的PANoptosis，促进肿瘤的发生[7]。

RIPK3/MLKL介导的坏死性细胞死亡可以减轻牙周炎。研究发现，坏死性细胞死亡参与牙周炎的发病机制。RIPK3/MLKL抑制剂可以减轻牙周炎的症状，表明坏死性细胞死亡在牙周炎中发挥重要作用[8]。

RIPK家族在神经炎症中发挥重要作用。研究发现，RIPK1、RIPK2和RIPK3在神经炎症中发挥重要作用，可以调节细胞死亡、炎症反应和免疫反应。RIPK1和RIPK3通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和坏死性细胞死亡来调节炎症反应。RIPK2在神经炎症中发挥重要作用，可以激活NF-KB和MAPK通路，产生细胞因子和趋化因子。这些结果表明，RIPK家族可以作为治疗神经炎症的潜在靶点[9]。

综上所述，RIPK3是一种在细胞死亡和炎症反应中发挥重要作用的蛋白质。RIPK3与RIPK1相互作用，通过RIP同源相互作用结构域介导坏死性细胞死亡。RIPK3在多种疾病中发挥重要作用，包括炎症性疾病、癌症和神经炎症。RIPK3的研究有助于深入理解细胞死亡和炎症反应的机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。