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Vti1a-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
vesicle transport through interaction with t-SNAREs 1A
基因别称
1110014F16Rik，1110018K19Rik，4921537J05Rik，MVti1，MVti1a，Vti1，Vti1-rp2
染色体号
Chr 19 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001360432 | Ensembl: ENSMUST00000225529
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1855699Mice homozygous for a knock-out allele are viable and fertile.
基因Vti1a，也称为Vesicle Transport via Interaction with t-SNARE homolog 1A，是一种属于N-乙酰半胱氨酸敏感因子附着蛋白受体蛋白家族的基因。Vti1a是一种重要的SNARE蛋白，参与膜融合过程，在细胞信号传导和囊泡运输中发挥着关键作用。Vti1a在神经元中具有独特的功能，主要通过与t-SNAREs相互作用，调节上游神经分泌事件，包括外排蛋白和分泌细胞器的可用性，以及自发突触传递和突触后效率，从而控制神经分泌。Vti1a还在神经发育、自噬和非典型的神经元细胞外运输中发挥着重要作用。
Vti1a的功能在神经系统中尤为重要。研究表明，Vti1a的失调在肝性脑病（HE）的病理机制中发挥着关键作用，通过影响自发神经传递。Vti1a还可能参与肌萎缩侧索硬化症（ALS）的发病机制。此外，Vti1A基因的一个变体与胶质瘤的风险相关，而Vti1A基因和相邻的TCF7L2基因的融合产物也参与了胶质瘤的发展[1]。
除了在神经系统中的功能，Vti1a还与癌症的发生和发展有关。全基因组关联研究（GWAS）发现，Vti1A基因中的一个单核苷酸多态性（SNP）称为VTI1A（rs7086803），与亚洲非吸烟女性患肺癌的风险增加有关。研究发现，与GG基因型相比，AA基因型的VTI1A（rs7086803）多态性与非小细胞肺癌（NSCLC）的发生风险增加相关。此外，携带AA基因型的吸烟肺癌患者预后较差，且肿瘤组织中脂肪素受体1的表达明显降低。这表明VTI1A基因的AA基因型可能与肺癌的易感性增加相关，并且脂肪素受体1的表达可能与VTI1A基因的AA基因型相关[2]。
Vti1a在神经元中的作用还包括神经突生长、神经系统发育、自发神经传递、突触囊泡和致密核心囊泡的分泌，以及Kv4钾通道的非典型表面运输。此外，人类VT11A基因在癌症组织中已知与其他基因形成融合产物，VT11A基因的变异与包括胶质瘤在内的癌症风险相关[3]。
Vti1a的调节机制也是研究的热点。研究发现，突触蛋白-11（Syt11）通过直接与Vti1a相互作用来抑制自发神经传递。Syt11是一种与精神分裂症和帕金森病相关的Ca2+非依赖性Syt同源物。Syt11的敲除导致海马神经元中微型兴奋性突触后电流的频率增加，而Syt11的过表达则降低频率。此外，敲低Vti1a可以逆转Syt11敲除引起的表型，表明Vti1a是Syt11抑制的主要靶点[4]。
除了在神经系统中的功能，Vti1a还与结直肠癌的发生和发展有关。研究发现，在结直肠癌患者中，大约3%的患者存在VTI1A和TCF7L2基因的融合，编码一个包含截断的TCF4的VTI1A-TCF4融合蛋白。该融合蛋白在Wnt信号通路中发挥主导负性调节作用，并且其转录受肠内同源结构域因子CDX2的调节。这些结果表明，VTI1A-TCF4融合蛋白可能是Wnt信号通路中的关键调节因子，并且在结直肠癌的发生和发展中发挥作用[5]。
除了上述功能，Vti1a的DNA甲基化与身体活动（PA）有关。一项全基因组关联研究发现，在一般日本人群中，VTI1A基因的一个CpG位点cg07030336的DNA甲基化水平与加速度计评估的总PA呈正相关。此外，该位点与多种炎症生物标志物存在不同关系[6]。
Vti蛋白在细胞内膜运输中发挥着重要作用，其中Vti1a和Vti1b是哺乳动物中的两种Vti基因。研究发现，尽管Vti蛋白在神经分泌细胞中具有一些独特的功能，但在很大程度上，这两种基因在神经分泌细胞中具有冗余功能，并参与调节囊泡运输和自噬[7]。
除了上述功能，Vti1a还与肝细胞癌（HCC）的发生和发展有关。研究发现，HCC患者中存在一个新的融合转录本VTI1A-CFAP46。此外，野生型VTI1A在HCC肿瘤中的表达上调，提示VTI1A可能与HCC的发病机制相关[8]。
Vti1a还与脂肪细胞中的胰岛素刺激的葡萄糖转运和Acrp30分泌有关。研究发现，Vti1a是胰岛素敏感的GLUT4囊泡的成分，并且在胰岛素处理后，Vti1a和GLUT4的量在GLUT4囊泡中减少。此外，Vti1a的敲低抑制了脂肪细胞的脂肪素分泌和胰岛素刺激的脱氧葡萄糖摄取[9]。
Vti1a的另一个变体Vti1a-beta定位于小型突触囊泡中，并参与一个新的SNARE复合物。研究发现，Vti1a-beta与突触囊泡R-SNARE突触小泡蛋白在神经末梢中共纯化。Vti1a-beta是神经末梢中一个SNARE复合物的一部分，该复合物结合N-乙酰半胱氨酸敏感因子和α-SNAP。这些数据表明，Vti1a-beta可能在突触囊泡的再循环或生物发生过程中参与膜融合步骤，而不是在外排过程中发挥作用[10]。
综上所述，基因Vti1a在细胞信号传导、囊泡运输和神经元功能中发挥着重要作用。Vti1a的失调与多种神经系统疾病的发生和发展有关，包括肝性脑病、肌萎缩侧索硬化症和胶质瘤。此外，Vti1a还与癌症的发生和发展有关，包括肺癌、结直肠癌和肝细胞癌。Vti1a的研究有助于深入理解其在神经系统疾病和癌症中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Tang, Fajuan, Fan, Jiali, Zhang, Xiaoyan, Xiao, Dongqiong, Li, Xihong. 2022. The Role of Vti1a in Biological Functions and Its Possible Role in Nervous System Disorders. In Frontiers in molecular neuroscience, 15, 918664. doi:10.3389/fnmol.2022.918664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35711736/
2. Su, Wen-Mei, Chen, Zhi-Hong, Zhang, Xu-Chao, Chen, Shi-Liang, Wu, Yi-Long. 2015. Single nucleotide polymorphisms in VTI1A gene contribute to the susceptibility of Chinese population to non-small cell lung cancer. In The International journal of biological markers, 30, e286-93. doi:10.5301/jbm.5000140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25744365/
3. Tang, Bor Luen. 2020. Vesicle transport through interaction with t-SNAREs 1a (Vti1a)'s roles in neurons. In Heliyon, 6, e04600. doi:10.1016/j.heliyon.2020.e04600. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32775753/
4. Li, Wan-Ru, Wang, Ya-Long, Li, Chao, Li, Rena, Zhang, Claire Xi. 2021. Synaptotagmin-11 inhibits spontaneous neurotransmission through vti1a. In Journal of neurochemistry, 159, 729-741. doi:10.1111/jnc.15523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34599505/
5. Davidsen, Johanne, Larsen, Sylvester, Coskun, Mehmet, Bennett, Eric Paul, Troelsen, Jesper Thorvald. 2018. The VTI1A-TCF4 colon cancer fusion protein is a dominant negative regulator of Wnt signaling and is transcriptionally regulated by intestinal homeodomain factor CDX2. In PloS one, 13, e0200215. doi:10.1371/journal.pone.0200215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29975781/
6. Nishida, Yuichiro, Hara, Megumi, Ohmomo, Hideki, Higaki, Yasuki, Tanaka, Keitaro. 2022. Epigenome-Wide Association Study Identified VTI1A DNA Methylation Associated With Accelerometer-Assessed Physical Activity. In Medicine and science in sports and exercise, 54, 1879-1888. doi:10.1249/MSS.0000000000002970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35700439/
7. Emperador-Melero, Javier, Toonen, Ruud F, Verhage, Matthijs. 2018. Vti Proteins: Beyond Endolysosomal Trafficking. In Neuroscience, 420, 32-40. doi:10.1016/j.neuroscience.2018.11.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30471354/
8. Tsuge, Shunichi, Saberi, Behnam, Cheng, Yulan, Gurakar, Ahmet, Meltzer, Stephen J. 2019. Detection of Novel Fusion Transcript VTI1A-CFAP46 in Hepatocellular Carcinoma. In Gastrointestinal tumors, 6, 11-27. doi:10.1159/000496795. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31602373/
9. Bose, Avirup, Guilherme, Adilson, Huang, Shaohui, Soriano, Neil A, Czech, Michael P. 2005. The v-SNARE Vti1a regulates insulin-stimulated glucose transport and Acrp30 secretion in 3T3-L1 adipocytes. In The Journal of biological chemistry, 280, 36946-51. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16131485/
10. Antonin, W, Riedel, D, von Mollard, G F. . The SNARE Vti1a-beta is localized to small synaptic vesicles and participates in a novel SNARE complex. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 20, 5724-32. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10908612/
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