智鼠故事 
C57BL/6JCya-Aclyem1/Cya 基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Acly-KO
产品编号：
S-KO-17853
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Acly-KO mice (Strain S-KO-17853) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Aclyem1/Cya
品系编号
KOCMP-104112-Acly-B6J-VA
产品编号
S-KO-17853
基因名
Acly
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
A730098H14Rik
NCBI号
修饰方式
全身性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:103251 Homozygous null mutation of this gene results in embryonic lethality. Heterozygous mutants display no obvious abnormalities. Mice homozygous for a transgenic gene disruption exhibit embryonic lethality at E7.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Acly位于小鼠的11号染色体，采用基因编辑技术，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Acly基因敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Acly-KO小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的全身性基因敲除小鼠模型。Acly基因位于小鼠11号染色体上，由28个外显子组成，其中ATG起始密码子在2号外显子，TAA终止密码子在28号外显子。敲除区域位于4至6号外显子，包含334个碱基对的编码序列。携带敲除等位基因的小鼠表现出胚胎期致死性，因此赛业生物（Cyagen）推荐生成条件性敲除模型。Acly-KO小鼠模型的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵，随后对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。该模型可用于研究Acly基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
Acly，即ATP-citrate lyase（乙酰辅酶A裂解酶），是一种重要的代谢酶，在多种生物过程中发挥关键作用。它催化柠檬酸转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸，是脂肪酸和胆固醇合成途径中的第一个限速酶。此外，Acly还参与细胞内组蛋白乙酰化，影响染色质结构和基因表达，从而影响细胞增殖、分化和代谢等生物学过程。因此，Acly在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用，如肿瘤、心血管疾病和代谢性疾病等。
Acly在结肠癌中高表达，并促进结肠癌细胞的转移[1]。研究发现，Acly可以与CTNNB1（beta-catenin 1）蛋白相互作用，稳定CTNNB1蛋白，并促进其从细胞质转移到细胞核，从而激活CTNNB1的转录活性，促进结肠癌细胞的迁移和侵袭。免疫组化分析显示，Acly和CTNNB1蛋白的高表达水平与结肠癌的转移呈正相关。
Acly在肝脏缺血再灌注（IR）损伤中发挥保护作用[2]。研究发现，肝细胞特异性敲除Acly的小鼠模型中，肝脏IR损伤加剧。IR诱导Acly在肝细胞中的核转位，增加核内乙酰辅酶A的生成，从而增强H3K9的乙酰化，并激活Foxa2信号通路，发挥保护作用。此外，非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠模型中，Acly的核转位受到破坏，导致肝脏对IR的易感性增加。通过过表达Rspondin-1或Rspondin-3恢复Acly的核定位，可以减轻IR引起的肝脏损伤。
Acly和ACSS2在CD8 T细胞功能中发挥重要作用[3]。研究发现，CD8 T细胞对感染的反应依赖于通过Acly产生的乙酰辅酶A。然而，Acly的缺失会触发乙酸盐依赖的乙酰辅酶A生成途径，由酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）介导。乙酸盐促进TCA循环和细胞质乙酰辅酶A的生成，影响T细胞效应功能、乙酸盐依赖的组蛋白乙酰化和效应基因位点的染色质可及性。当Acly功能正常时，ACSS2不是必需的，表明乙酸盐不是CD8 T细胞功能所必需的代谢底物。然而，Acly缺失会导致CD8 T细胞依赖于通过ACSS2的乙酸盐来维持乙酰辅酶A的生成和效应功能。因此，Acly和ACSS2共同协调CD8 T细胞中细胞质乙酰辅酶A的生成，以维持染色质可及性和T细胞效应功能。
Acly抑制剂与GLP-1R激动剂联合使用可以减轻非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化[4]。研究发现，Acly抑制剂和GLP-1R激动剂联合使用可以减少小鼠模型中的肝脏脂肪变性、肝细胞气球样变性和肝纤维化。此外，肝脏RNA分析显示，与单独使用GLP-1R激动剂相比，联合使用Acly抑制剂和GLP-1R激动剂可以进一步下调NASH相关的通路，降低与临床NASH样本中预后相关的基因表达，并预测基因表达谱支持肝纤维化的缓解。这些发现支持进一步研究这种联合疗法，以治疗NASH患者的肥胖、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、脂肪性肝炎和纤维化。
综上所述，Acly在多种生物学过程中发挥重要作用，包括肿瘤转移、肝脏IR损伤、CD8 T细胞功能和NASH等。Acly通过影响细胞代谢和组蛋白乙酰化，调控基因表达和细胞功能，从而影响疾病的发生和发展。因此，Acly是多种疾病治疗的重要靶点，有望为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Wen, Jun, Min, Xuejie, Shen, Mengqin, Liu, Jianjun, Zhao, Xiaoping. 2019. ACLY facilitates colon cancer cell metastasis by CTNNB1. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 38, 401. doi:10.1186/s13046-019-1391-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31511060/
2. Gao, Wenbin, Zhang, Liping, Li, Ziru, Mulholland, Michael W, Zhang, Weizhen. 2023. Nuclear Acly protects the liver from ischemia-reperfusion injury. In Hepatology (Baltimore, Md.), 80, 1087-1103. doi:10.1097/HEP.0000000000000692. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37983829/
3. Kaymak, Irem, Watson, McLane J, Oswald, Brandon M, Roy, Dominic G, Jones, Russell G. 2024. ACLY and ACSS2 link nutrient-dependent chromatin accessibility to CD8 T cell effector responses. In The Journal of experimental medicine, 221, . doi:10.1084/jem.20231820. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39150482/
4. Desjardins, Eric M, Wu, Jianhan, Lavoie, Declan C T, Pinkosky, Stephen L, Steinberg, Gregory R. . Combination of an ACLY inhibitor with a GLP-1R agonist exerts additive benefits on nonalcoholic steatohepatitis and hepatic fibrosis in mice. In Cell reports. Medicine, 4, 101193. doi:10.1016/j.xcrm.2023.101193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37729871/
