Gcdh-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Gcdh-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-17802

品系全称

C57BL/6JCya-Gcdhem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-270076-Gcdh-B6J-VC

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gcdh-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-17802) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
glutaryl-Coenzyme A dehydrogenase
基因别称
9030411L18,GCD
染色体号
Chr 8 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008097 | Ensembl: ENSMUST00000003907
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~7
敲除长度
~3.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:104541Homozygotes for a targeted null mutation exhibit a mild motor deficit associated with a diffuse spongiform myelinopathy and elevated levels of glutaric acid and 3-hydroxyglutaric acid.
基因GCDH(glutaric acid dehydrogenase)编码线粒体谷酰辅酶A脱氢酶,这是一种在氨基酸代谢过程中至关重要的酶。GCDH负责催化谷酰辅酶A(glutaric acid)转化为戊二酸半醛(glutaryl-CoA),这一步骤在柠檬酸循环中至关重要。GCDH的缺乏会导致戊二酸血症I型(glutaric acidemia type I,GA-I),这是一种罕见的遗传代谢性疾病。患者体内戊二酸及其代谢产物的积累会导致神经系统损伤,尤其是在基底神经节,从而导致运动障碍和认知障碍。GA-I的诊断通常基于血液和组织中戊二酸及其代谢产物的检测,以及GCDH基因的突变分析。目前的治疗方法包括限制饮食中赖氨酸的摄入,补充左旋肉碱,以及在代谢危机期间进行紧急治疗。

GCDH基因突变是GA-I发病的分子基础,这些突变可以导致GCDH酶活性降低或丧失。研究发现,GA-I患者中存在多种GCDH基因突变,包括错义突变、无义突变、剪接突变和小的插入或缺失。其中一些突变较为常见,例如R227P、V400M、M405V和A298T,而其他突变则较为罕见。研究发现,GCDH基因突变与患者临床表现之间存在一定的相关性,例如,某些突变与低戊二酸排泄表型相关,而其他突变则与高戊二酸排泄表型相关。然而,由于GCDH基因突变多样,以及个体间遗传背景的差异,基因型与表型之间的关系仍然复杂且不完全清楚。

近年来,随着高通量测序技术的应用,研究人员发现了越来越多的GCDH基因突变,并对其进行了深入研究。例如,一项研究发现,在两个中国家族中,通过高通量测序和文献回顾,确定了两种新的GCDH基因复合杂合突变,这些突变可能导致GA-I[1]。另一项研究评估了49个俄罗斯家族中51例GA-I患者的生化分子遗传特征,发现了9种新的GCDH基因突变[4]。此外,还有研究在巴西、印度和中国的GA-I患者中发现了新的GCDH基因突变[5][6][8]。

尽管GCDH基因突变与GA-I发病密切相关,但基因型与表型之间的确切关系仍然是一个研究热点。一些研究发现,高度致病的GCDH基因突变与较低的残余酶活性相关,而一些突变则与较高的残余酶活性相关[2][3]。此外,GCDH基因突变还可能与患者临床表型的严重程度相关,例如,某些突变可能与严重的运动障碍和认知障碍相关,而其他突变则可能导致较轻的临床症状。

为了更好地理解GCDH基因突变与GA-I发病之间的关系,研究人员利用各种生物信息学工具和方法进行了深入研究。例如,一项研究通过结合所有GA1患者的临床表型信息,并使用新型组合分析,探究了GCDH基因突变与表型之间的潜在相关性[2]。此外,研究人员还使用不同的计算机预测模型分析了错义突变的致病性,并发现了一些潜在的热点区域,包括活性域[2]。

除了基因突变分析外,研究人员还探索了GA-I的治疗方法。例如,一项研究发现,通过向中枢神经系统递送重组腺相关病毒(rAAV)携带的人GCDH表达盒,可以有效治疗GA-I小鼠模型[7]。这项研究为GA-I的治疗提供了新的思路和策略。

综上所述,GCDH基因突变是GA-I发病的分子基础,这些突变可以导致GCDH酶活性降低或丧失。GCDH基因突变与患者临床表现之间存在一定的相关性,但基因型与表型之间的确切关系仍然复杂且不完全清楚。随着高通量测序技术和生物信息学方法的应用,研究人员发现了越来越多的GCDH基因突变,并对其进行了深入研究。这些研究有助于我们更好地理解GA-I的发病机制,并为GA-I的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Guo, Zihan, Gong, Anyue, Liu, Shiguo, Liang, Hui. 2023. Two novel compound heterozygous variants of the GCDH gene in two Chinese families with glutaric acidaemia type I identified by high-throughput sequencing and a literature review. In Molecular genetics and genomics : MGG, 298, 603-614. doi:10.1007/s00438-023-02002-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36906724/
2. Boy, Nikolas, Mühlhausen, Chris, Maier, Esther M, Zschocke, Johannes, Kölker, Stefan. 2022. Recommendations for diagnosing and managing individuals with glutaric aciduria type 1: Third revision. In Journal of inherited metabolic disease, 46, 482-519. doi:10.1002/jimd.12566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36221165/
3. Schuurmans, Imke M E, Dimitrov, Bianca, Schröter, Julian, Kölker, Stefan, Garanto, Alejandro. 2023. Exploring genotype-phenotype correlations in glutaric aciduria type 1. In Journal of inherited metabolic disease, 46, 371-390. doi:10.1002/jimd.12608. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37020324/
4. Kurkina, Marina V, Mihaylova, Svetlana V, Baydakova, Galina V, Pechatnikova, Natalya L, Zakharova, Ekaterina Y. 2020. Molecular and biochemical study of glutaric aciduria type 1 in 49 Russian families: nine novel mutations in the GCDH gene. In Metabolic brain disease, 35, 1009-1016. doi:10.1007/s11011-020-00554-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32240488/
5. Sitta, Angela, Guerreiro, Gilian, de Moura Coelho, Daniella, Wajner, Moacir, Vargas, Carmen Regla. 2020. Clinical, biochemical and molecular findings of 24 Brazilian patients with glutaric acidemia type 1: 4 novel mutations in the GCDH gene. In Metabolic brain disease, 36, 205-212. doi:10.1007/s11011-020-00632-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33064266/
6. Paria, Pradip, Saini, Arushi Gahlot, Attri, Savita, Panigrahi, Inusha, Sankhyan, Naveen. 2022. Identification of novel pathogenic variants in the GCDH gene and assessment of neurodevelopmental outcomes in 24 children with glutaric aciduria type 1. In European journal of paediatric neurology : EJPN : official journal of the European Paediatric Neurology Society, 39, 49-58. doi:10.1016/j.ejpn.2022.05.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35662016/
7. Tang, N L, Hui, J, Law, L K, Cheung, K L, Fok, T F. . Recurrent and novel mutations of GCDH gene in Chinese glutaric acidemia type I families. In Human mutation, 16, 446. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11058907/
8. Guo, Lu, Li, Zhikun, Li, Yuhuan, Zhou, Qi, Li, Wei. 2022. Treatment of glutaric aciduria type I (GA-I) via intracerebroventricular delivery of GCDH. In Fundamental research, 2, 836-842. doi:10.1016/j.fmre.2022.08.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38933374/