Cluh-KO 基因敲除小鼠

CLUH（clustered mitochondria homolog）是一种细胞质信使RNA（mRNA）结合蛋白，它特异性地结合编码线粒体蛋白的mRNA。CLUH在维持线粒体功能和代谢过程中发挥着重要作用，通过调控线粒体蛋白的翻译和降解来响应不同的代谢条件。CLUH的表达与线粒体蛋白编码基因和参与核糖体生物合成和翻译的基因的共调节相关。CLUH的缺乏会导致线粒体网络的聚集，并影响线粒体蛋白的水平和线粒体功能。

在肝脏中，CLUH的表达高度丰富，并在代谢可塑性中发挥重要作用。CLUH在原代肝细胞中聚集在特定的核糖核蛋白颗粒中，这些颗粒定义了目标mRNA的翻译命运，以匹配营养的可用性。CLUH颗粒还发挥信号传导作用，通过招募mTOR激酶和RNA结合蛋白G3BP1和G3BP2来调节mTORC1信号传导和线粒体生物合成途径。在饥饿条件下，CLUH调节Hmgcs2的翻译，该基因参与酮体生成，抑制mTORC1激活和线粒体合成途径，并促进线粒体周转，从而允许代谢功能的有效重新编程。在没有CLUH的情况下，线粒体自噬受阻导致线粒体聚集，这可以通过雷帕霉素治疗或G3BP1和G3BP2的耗竭来挽救。这些数据表明，肝脏线粒体对营养可用性的代谢适应依赖于一个分区的CLUH依赖性翻译后机制，该机制控制mTORC1和G3BP信号传导，并确保存活[1]。

在心脏中，CLUH的表达和功能也与心脏肥大和心力衰竭有关。Musashi-2（Msi2）是一种RNA结合蛋白，它通过稳定CLUH和Smyd1 mRNA的表达来控制RNA稳定性和翻译。Msi2的过表达导致心脏肥大、扩张、心力衰竭和早期死亡。CLUH和Smyd1的过表达抑制了Msi2诱导的心脏功能障碍和线粒体功能障碍。这些结果表明，Msi2通过诱导线粒体功能障碍导致心脏肥大和心力衰竭[2]。

此外，CLUH还在脂肪生成过程中发挥重要作用。在脂肪生成过程中，CLUH的mRNA表达被刺激，cAMP/Creb信号传导增加其转录。CLUH的耗竭损害了适当的脂肪细胞分化，导致脂滴和脂肪生成标记基因表达减少。CLUH耗竭还会抑制棕色脂肪生成过程中棕色脂肪细胞特异性基因Ucp1、Cidea和Cox7a1的表达。此外，CLUH耗竭还会降低线粒体呼吸和编码线粒体蛋白的mRNA的稳定性。这些结果表明，CLUH在脂肪生成过程中促进线粒体蛋白的翻译后调控，并支持分化[4]。

CLUH还在线粒体生物合成中发挥重要作用。CLUH的缺乏导致线粒体网络的聚集，并影响线粒体蛋白的水平和线粒体功能。CLUH与酪氨酸化的微管蛋白共定位，并可以检测到靠近线粒体的位置，这表明它可能在调节靠近线粒体的目标转录本的运输或翻译中发挥作用。这些数据揭示了一种新的机制，将线粒体生物合成和分布联系起来[3]。

CLUH还通过控制目标mRNA的稳定性和翻译来调节线粒体代谢。在营养剥夺的情况下，CLUH调节支持关键代谢程序所需的线粒体蛋白网络的表达。CLUH的缺失导致线粒体严重缺乏参与分解代谢能量转化途径的关键酶。CLUH保持氧化线粒体功能和葡萄糖稳态，从而防止在胎儿-新生儿过渡期死亡。在成年肝脏中，CLUH确保最大呼吸能力并对饥饿做出代谢反应。这些结果表明，CLUH通过控制目标mRNA的稳定性和翻译来调节线粒体蛋白的表达，并支持生理和病理条件下线粒体功能的定制[5]。

CLUH还通过将线粒体分布与能量和代谢状态联系起来来发挥作用。CLUH的缺乏导致线粒体网络的聚集，并影响线粒体蛋白的水平和线粒体功能。CLUH的缺乏与细胞大小的减小和呼吸复合物丰度的降低相关，导致氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷。这种能量受损是由于线粒体翻译的改变和代谢向葡萄糖依赖性的转变。代谢组学分析揭示了氨基酸浓度的增加，表明三羧酸循环功能障碍，以及棕榈酰肉碱浓度的增加，表明脂肪酸氧化改变。这些结果表明，CLUH在将线粒体分布与细胞能量和代谢状态的调节联系起来方面发挥着重要作用[6]。

最后，CLUH还与PGC-1α和ERRα共调节的基因有关。PGC-1α是一种转录共激活因子，在骨骼肌健康和疾病中调节广泛的代谢过程。CLUH是PGC-1α和ERRα共调节的基因之一，参与脂肪酸氧化、氧化还原酶活性和线粒体重塑和运输等代谢相关功能。这些结果表明，CLUH在骨骼肌的代谢过程中发挥着重要作用[7]。

综上所述，CLUH是一种重要的RNA结合蛋白，它通过调控线粒体蛋白的翻译和降解来调节线粒体功能和代谢。CLUH在肝脏、心脏、脂肪细胞和骨骼肌等组织中发挥重要作用，并参与多种代谢过程，包括线粒体生物合成、能量代谢和细胞分化。CLUH的研究有助于深入理解线粒体功能和代谢的调节机制，并为代谢相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。