Tle3-KO 基因敲除小鼠

TLE3，也称为Transducin-like enhancer of split 3，是一种重要的转录调节因子，属于TLE基因家族成员。TLE基因家族是一类高度保守的蛋白质，它们在发育、细胞分化和维持细胞命运方面发挥着关键作用。TLE3通过与多种转录因子相互作用，影响基因表达和调控细胞功能，在多种生物学过程中发挥着重要作用。

在免疫系统中，TLE3对T细胞命运的决定起着重要作用。研究发现，TLE3通过动态重分布抗原响应的CD8+ T细胞基因组，在效应T细胞（TEM）和中心记忆T细胞（TCM）的命运和谱系稳定性方面发挥着关键作用。基因敲除TLE3促进CD8+ TCM细胞形成，而牺牲CD8+ TEM细胞。谱系追踪显示，TLE3缺陷的CD8+ TEM细胞经历了加速向CD8+ TCM细胞的转变，同时保留了强大的回忆能力。TLE3作为Tbet的共激活因子，增加了CD8+ TEM细胞特征性位点的染色质开放，并激活了CD8+ TEM细胞特征性基因的转录。同时，TLE3与Runx3和Tcf1相互作用，限制了CD8+ TCM细胞特征性分子特征的形成。因此，TLE3整合了多种转录因子的功能，保护了CD8+ TEM细胞的谱系忠实性，而TLE3活性的操纵可能有利于CD8+ TCM细胞的产生[1]。

TLE3还在乳腺癌的谱系忠诚性和抑制转移方面发挥着重要作用。研究发现，TLE3是乳腺癌中管腔细胞命运的保护者，其功能独立于雌激素受体。在管腔乳腺癌中，TLE3积极抑制了与高度侵袭性基底样乳腺癌（BLBC）相关的基因表达特征。此外，维持管腔谱系依赖于TLE3在转录靶点的适当定位，这一过程通过FOXA1的相互作用介导。通过抑制驱动BLBC表型的基因，包括SOX9和TGFβ2，TLE3阻止了混合上皮-间质状态的形成，减少了转移能力和侵袭性行为。这些结果确立了TLE3作为一种重要的转录抑制因子，维持了管腔乳腺癌的分化程度较低和转移性较低的特性。诱导TLE3表达的方法可能促进获得更温和、更易治疗的疾病状态，以延长患者生存期。转录抑制因子TLE3积极抑制SOX9和TGFβ的转录程序，维持乳腺癌细胞的管腔谱系身份，并抑制转移进展[2]。

在癌症领域，TLE3在多种肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。研究发现，TLE3在大多数肿瘤中高表达，其表达水平与某些肿瘤类型的预后显著相关。TLE3的表达水平与33种癌症类型的DNA甲基化水平密切相关。TLE3的高水平磷酸化位点，如S267和S217，可能促进癌症的发展。在肿瘤微环境中，TLE3影响多种癌症，特别是前列腺癌（PRAD）和肝细胞癌（LIHC），并通过免疫相关途径发挥作用。这项工作首次全面研究了TLE3在泛癌研究中的作用，突出了TLE3在肿瘤免疫微环境中的作用，并确定了TLE3作为多种癌症的预后、免疫治疗反应和诊断生物标志物的潜在价值。然而，这些结果仍然是初步的，需要进一步的验证，因为这项研究是基于生物信息学分析[3]。

此外，TLE3在脂肪细胞中发挥着重要作用，通过PPARγ的招募，TLE3或Prdm16特异性地调控脂质储存和产热基因程序。TLE3与Prdm16在特定启动子上的占据是相互排斥的，因为TLE3能够破坏Prdm16与PPARγ之间的物理相互作用。当在棕色脂肪中表达升高时，TLE3抵消了Prdm16的作用，抑制了棕色脂肪选择性基因的表达，并诱导了白色脂肪选择性基因的表达，导致脂肪酸氧化和产热受损。相反，脂肪组织中缺乏TLE3的小鼠在腹股沟白色脂肪组织中表现出增强的产热作用，并免受棕色脂肪组织功能随年龄增长的恶化。这些结果表明，建立具有不同产热和脂质储存能力的不同脂肪细胞表型，部分是通过细胞类型特异性招募TLE3或Prdm16到关键的脂肪细胞靶基因上实现的[4]。

在结直肠癌中，TLE3的表达显著下调，与患者较差的生存率相关。敲除TLE3促进结直肠癌细胞生长和增殖，而TLE3的过表达表现出抑制作用。此外，TLE3的过表达导致G1-S期转换阻滞，抑制MAPK和AKT信号通路，并上调p21Cip1/WAF1和p27Kip1。这项研究表明，TLE3通过抑制MAPK和AKT信号通路抑制结直肠癌的增殖，这表明TLE3可能是结直肠癌预后的生物标志物[5]。

在前列腺癌中，FOXA1的激活突变可分为三类，其中第二类激活突变出现在转移性前列腺癌中，截断了FOXA1的C端结构域，增加了DNA亲和力，并通过TLE3的失活促进WNT通路驱动的转移。此外，JQ1作为一种小分子BET抑制剂，在前列腺癌中抑制癌细胞生长，但通过抑制FOXA1促进侵袭和转移。JQ1通过抑制FOXA1与TLE3、HDAC7和NFIC等抑制因子相互作用，阻断了FOXA1的抑制作用，并激活了侵袭基因的表达。这些结果表明，TLE3在前列腺癌的发展和转移中发挥着重要作用，并且其功能受到FOXA1和其他信号通路的影响[6][7]。

在葡萄糖代谢方面，TLE3在米色脂肪细胞中抑制线粒体基因表达。在脂肪细胞中条件性删除TLE3促进线粒体氧化代谢，增加能量消耗，从而改善葡萄糖控制。使用染色质免疫沉淀和深度测序，发现TLE3占据了接近核编码线粒体基因的远端增强子，并且这些结合位点也富含早期B细胞因子（EBF）转录因子。TLE3与EBF2相互作用，并阻止其促进产热转录程序的能力。这些研究表明，TLE3通过抑制EBF2的转录活性来调节米色脂肪细胞中的产热基因表达。抑制TLE3可能为肥胖和糖尿病提供一种新的治疗方法[8]。

综上所述，TLE3在免疫系统的T细胞命运决定、乳腺癌的谱系忠诚性和抑制转移、多种癌症的发生和发展、脂肪细胞的脂质储存和产热基因程序、结直肠癌的增殖和前列腺癌的侵袭和转移以及葡萄糖代谢中发挥着重要作用。TLE3的功能受到多种转录因子和信号通路的影响，并在不同的生物学过程中发挥着不同的作用。深入研究TLE3的功能和机制，有助于更好地理解其在疾病发生和发展中的作用，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。