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Npas2-KO 基因敲除小鼠

Npas2-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Npas2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-17745

品系全称

C57BL/6JCya-Npas2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-18143-Npas2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Npas2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-17745) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
neuronal PAS domain protein 2
基因别称
MOP4，bHLHe9
染色体号
Chr 1 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_008719.2 | Ensembl: ENSMUST00000056815
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.0 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:109232Targeted mutation of this gene results in deficits in complex emotional long-term memory tasks
更多信息
NPAS2，即神经性PAS结构域蛋白2，是一种核心的昼夜节律基因，编码神经元PAS结构域蛋白2。NPAS2在维持生物体内昼夜节律方面发挥着重要作用，参与调控基因表达、细胞分裂和DNA修复等生理过程。近年来，研究表明，NPAS2在多种疾病的发生发展中发挥着重要作用，尤其在肿瘤发生和进展中具有显著影响。

NPAS2通过直接与DNA上的E-box序列结合，形成与另一种昼夜节律蛋白BMAL1的异源二聚体，参与调节下游基因的表达。核苷酸变异的NPAS2基因已被证明影响癌症患者的总生存率和死亡风险，并且NPAS2的表达差异与乳腺癌、肺癌、非霍奇金淋巴瘤等疾病的预后相关[2]。此外，NPAS2在细胞和疾病进展中的复杂功能也引起了广泛关注。

在肝细胞癌（HCC）细胞中，NPAS2显著促进了葡萄糖代谢的重编程，主要通过两种机制实现。一方面，NPAS2上调了糖酵解基因GLUT1、HK2、GPI、ALDOA、ENO2、PKM2和MCT4的表达。另一方面，NPAS2下调了过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α（PGC-1α）的表达。机制上，研究发现HIF-1α是NPAS2的直接转录靶点，介导了糖酵解基因的上调和线粒体生物发生的下调。此外，NPAS2表达的上调主要归因于miR-199b-5p的下调。体外和体内实验进一步表明，HIF-1α介导的葡萄糖代谢重编程在NPAS2调控的HCC细胞生长和转移中起着关键作用[1]。

NPAS2在子宫内膜癌（UCEC）中发挥重要作用。NPAS2的表达上调与UCEC患者的总体生存期、无病生存期和复发无病生存期的降低相关。此外，NPAS2过表达与临床分期、肿瘤分级、雌激素受体状态、肌层浸润等临床病理特征相关。NPAS2敲低或过表达改变了UCEC细胞的增殖和凋亡。此外，NPAS2与UCEC中的多个miRNA相关，包括miR-17-5p、miR-93-5p、miR-106a-5p和miR-381-3p[3]。

NPAS2基因的遗传变异与非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床预后相关。研究发现，NPAS2基因的SNP rs2305158与NSCLC患者的总体生存期显著相关。此外，携带rs2305158纯合野生型基因型的患者淋巴转移与死亡风险增加相关。这表明NPAS2基因的遗传变异可能作为NSCLC患者的独立预后指标[4]。

昼夜节律基因与性别差异相关。在哺乳动物中，视交叉上核（SCN）作为主时钟，同步全身时钟的相位。性腺类固醇受体几乎在每个直接接受SCN输入的部位都有表达。性别差异在昼夜节律系统中表现为HPG轴、HPA轴和睡眠-觉醒系统中的不同。了解性别差异的昼夜节律系统可以为这些疾病的治疗策略提供改进[5]。

NPAS2通过增强DNA损伤修复降低肺癌腺癌细胞对化疗的敏感性。NPAS2的耗竭导致LUAD细胞对顺铂治疗的敏感性增加。此外，mRNA测序分析表明，NPAS2缺陷下调了DNA修复相关基因的表达。NPAS2耗竭显著降低了γH2AX的积累，γH2AX是DNA损伤反应的关键成分。进一步研究发现，NPAS2在DNA双链断裂修复中发挥重要作用，通过同源定向修复（HDR）途径实现。NPAS2通过与H2AX mRNA结合，增强其稳定性，从而上调DNA损伤修复途径[6]。

NPAS2通过HIF-1A信号通路促进前列腺癌（PCa）中的有氧糖酵解和肿瘤生长。NPAS2在PCa患者组织中的表达升高，与正常前列腺组织相比。NPAS2敲低抑制了细胞增殖，促进了细胞凋亡，并抑制了裸鼠模型中的肿瘤生长。NPAS2敲低导致葡萄糖摄取和乳酸产生减少，氧消耗率和pH升高。NPAS2上调了HIF-1A的表达，从而增强了糖酵解代谢。NPAS2与糖酵解基因的表达呈正相关，这些基因在NPAS2过表达时上调，而在NPAS2敲低时下调。这表明NPAS2通过促进糖酵解和抑制氧化磷酸化来促进PCa细胞的存活[7]。

NPAS2在胃癌（GC）中的高表达与疾病进展和不良预后相关。NPAS2蛋白在GC组织中的阳性表达率为65.35%，显著高于邻近组织的30.69%。高表达的NPAS2与GC的TNM分期、pN分期、转移、静脉侵犯、淋巴侵犯和淋巴结阳性相关。Kaplan Meier生存分析显示，高NPAS2表达患者的3年总生存期显著缩短。单变量和多变量COX回归分析表明，TNM分期、转移和NPAS2表达是GC患者3年总生存期的独立预后因素。这表明NPAS2表达可能作为GC预后评估的潜在标志物[8]。

昼夜节律基因变异与乳腺癌的发生发展相关。研究表明，BMAL1、BMAL2、CLOCK、NPAS2、CRY1、CRY2、PER1、PER3和TIMELESS等候选基因的变异与乳腺癌风险相关。这表明昼夜节律基因变异可能在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用[9]。

综上所述，NPAS2作为一种核心昼夜节律基因，在维持生物体内昼夜节律方面发挥着重要作用。NPAS2在多种疾病的发生发展中具有显著影响，尤其在肿瘤发生和进展中发挥着重要作用。NPAS2的表达调控、遗传变异和功能研究为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。未来研究可以进一步探索NPAS2在肿瘤发生和进展中的具体作用机制，以及其作为潜在治疗靶点的可能性。

参考文献：
1. Yuan, Peng, Yang, Tao, Mu, Jiao, Zhang, Hongxin, Li, Jibin. 2019. Circadian clock gene NPAS2 promotes reprogramming of glucose metabolism in hepatocellular carcinoma cells. In Cancer letters, 469, 498-509. doi:10.1016/j.canlet.2019.11.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31765736/
2. Peng, L U, Bai, Gaigai, Pang, Yingxin. . Roles of NPAS2 in circadian rhythm and disease. In Acta biochimica et biophysica Sinica, 53, 1257-1265. doi:10.1093/abbs/gmab105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34415290/
3. Zheng, Xiaojiao, Lv, Xiuyi, Zhu, Linyan, Cui, Lining, Ding, Huiqing. 2021. The Circadian Gene NPAS2 Act as a Putative Tumor Stimulative Factor for Uterine Corpus Endometrial Carcinoma. In Cancer management and research, 13, 9329-9343. doi:10.2147/CMAR.S343097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34992456/
4. He, Yiwei, Wang, Gang, Wang, Qian, Zhang, Zhaohui, Zhou, Feng. 2021. Genetic variants in NPAS2 gene and clinical outcomes of resectable non-small-cell lung cancer. In Future oncology (London, England), 17, 795-805. doi:10.2217/fon-2020-0211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33541123/
5. Bailey, Matthew, Silver, Rae. 2013. Sex differences in circadian timing systems: implications for disease. In Frontiers in neuroendocrinology, 35, 111-39. doi:10.1016/j.yfrne.2013.11.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24287074/
6. Zhang, Youyu, Chen, Yuqiao, Huang, Wentao, Fu, Kai, Zhuang, Wei. 2024. NPAS2 dampens chemo-sensitivity of lung adenocarcinoma cells by enhancing DNA damage repair. In Cell death & disease, 15, 101. doi:10.1038/s41419-023-06256-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38291048/
7. Ma, Shuaijun, Chen, Yafan, Quan, Penghe, Jia, Weijing, Qin, Weijun. 2023. NPAS2 promotes aerobic glycolysis and tumor growth in prostate cancer through HIF-1A signaling. In BMC cancer, 23, 280. doi:10.1186/s12885-023-10685-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36978001/
8. Cao, Xiao-Meng, Kang, Wen-Di, Xia, Tian-Hong, Wang, Wen-Jie, Liu, Hong-Bin. . High expression of the circadian clock gene NPAS2 is associated with progression and poor prognosis of gastric cancer: A single-center study. In World journal of gastroenterology, 29, 3645-3657. doi:10.3748/wjg.v29.i23.3645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37398880/
9. Reszka, Edyta, Przybek, Monika, Muurlink, Olav, Pepłonska, Beata. 2017. Circadian gene variants and breast cancer. In Cancer letters, 390, 137-145. doi:10.1016/j.canlet.2017.01.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28109907/

资料下载

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