Rpl11-KO 基因敲除小鼠

Rpl11基因编码的是人类核糖体蛋白L11，它是60S大亚基的一部分，参与蛋白质合成的过程。Rpl11基因的变异与Diamond-Blackfan贫血症（DBA）的发生密切相关。DBA是一种罕见的遗传性贫血症，患者通常在出生后的前几年需要依赖输血。这种疾病的遗传方式主要是常染色体显性遗传，但由于不完全外显率和广泛的表型变异，也有不同的表现。大约55%的病例中发现了新的突变。DBA的儿童患者通常表现为四肢畸形、颅面异常以及心脏和泌尿生殖系统缺陷。已经报道了一些成人发病的DBA病例，这些病例的表型可能有所不同，但近一半的患者存在特征性畸形。治疗方法包括皮质类固醇、输血、铁螯合和骨髓移植。正在评估新的实验性治疗方法。大约四分之一的病人能够达到缓解，并能够在没有干预的情况下维持稳定的血红蛋白水平[1]。

研究表明，精氨酸代谢通过eIF5A的假尿苷化调控人类红细胞的分化。eIF5A是一种参与蛋白质合成的真核翻译起始因子，其活性依赖于其假尿苷化修饰。假尿苷化是由聚胺亚精胺与赖氨酸的氨基丁基部分结合而成的。在红细胞祖细胞中减少假尿苷化，通过抑制脱氧假尿苷合成酶，可以消除红细胞生成，但不会影响髓系细胞分化。蛋白质组学分析表明，线粒体翻译是假尿苷化eIF5A的一个关键靶点，因此，假尿苷化活性降低的祖细胞表现出氧化磷酸化减少。这一途径对于eIF5A调控的红细胞生成至关重要，因为增强线粒体功能的干预措施可以在假尿苷化减少的情况下部分挽救人类红细胞生成。线粒体核糖体蛋白（RPs）水平对假尿苷化的丧失尤其敏感，并且发现与5号染色体q缺失相关的髓系发育不良综合征中RPS14的半合子不足与假尿苷化eIF5A池的减少相关。此外，RPL11-半合子的DBA患者以及下调RPL11的CD34+祖细胞在红细胞祖细胞中表现出显著的假尿苷化减少，伴随线粒体代谢的丧失。因此，eIF5A依赖的蛋白质合成调控人类红细胞生成，并且我们的数据揭示了RPs在控制HSPCs中eIF5A假尿苷化方面的新作用，同步线粒体代谢与红细胞分化[2]。

RPL11基因的变异还与癌症的发生发展相关。例如，RPL11基因的缺失会导致小鼠发生DBA，并且这些小鼠对辐射诱导的淋巴瘤的发生有更高的易感性。RPL11缺失的小鼠在核糖体应激或DNA损伤时，p53的激活受损。此外，RPL11缺失的小鼠的成纤维细胞和造血组织中cMYC水平升高。因此，RPL11缺失的小鼠复现了DBA的特征，包括癌症易感性[3]。

RPL11基因还与p53蛋白的稳定性有关。RPL11可以结合并抑制MDM2泛素连接酶，从而促进p53的稳定性。因此，RPL11作为一种肿瘤抑制因子发挥作用。研究发现，GRWD1（富含谷氨酸的WD40重复序列1）可以与RPL11物理和功能性地相互作用。GRWD1定位于核仁，并在核仁应激时释放到核质中。沉默GRWD1可以增加核仁应激时p53的诱导，而过表达GRWD1则可以减少p53的诱导。此外，GRWD1过表达通过其N端区域，包括酸性区域，竞争性地抑制RPL11-MDM2相互作用，并减轻RPL11介导的MDM2泛素连接酶活性对p53的抑制。这些效应是由GRWD1过表达与HPV16 E7和激活的KRAS结合，赋予正常人类成纤维细胞锚定非依赖性生长和肿瘤形成能力。因此，GRWD1是一种新的p53负调节因子，也是潜在的致癌基因[4]。

长非编码RNA PiHL（P53抑制lncRNA）在结直肠癌中通过GRWD1/RPL11/MDM2轴调节p53蛋白的稳定性。PiHL在结直肠癌中显著上调，并且是结直肠癌不良预后的独立预测因子。进一步的研究表明，PiHL在维持细胞增殖和诱导5-FU化疗耐药性方面发挥着重要作用，并且这种作用是通过p53依赖的方式进行的。PiHL通过增强GRWD1和RPL11复合物的形成，将RPL11从MDM2中隔离出来，从而促进p53的泛素化。此外，p53可以直接结合到PiHL启动子上并调节其表达。因此，PiHL在结直肠癌的发生发展中发挥着致癌作用，并且是结直肠癌患者的一个独立预后因子和潜在的治疗靶点[5]。

综上所述，Rpl11基因编码的是人类核糖体蛋白L11，它是60S大亚基的一部分，参与蛋白质合成的过程。Rpl11基因的变异与DBA的发生密切相关，并且RPL11基因的缺失还会导致小鼠发生DBA，并且这些小鼠对辐射诱导的淋巴瘤的发生有更高的易感性。RPL11基因还与p53蛋白的稳定性有关，可以结合并抑制MDM2泛素连接酶，从而促进p53的稳定性。此外，RPL11基因的变异还与癌症的发生发展相关。因此，Rpl11基因的研究对于深入理解DBA和癌症的发生发展机制，以及开发新的治疗策略具有重要意义。