Insig1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Insig1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-17696

品系全称

C57BL/6JCya-Insig1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-231070-Insig1-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Insig1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-17696) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
insulin induced gene 1
基因别称
1810013C12Rik,Insig-1
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_153526 | Ensembl: ENSMUST00000059155
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1916289Mice homozygous for a knock-out allele exhibit decreased body body weight, increased gonadal and subcutaneous fat pad, decreased circulating triglyceride level and abnormal adipocity differentiation.
Insig1,即胰岛素诱导基因1,编码的蛋白在细胞内发挥多种生物学功能,尤其在脂质代谢和胆固醇合成调控中起到重要作用。Insig1主要通过与SREBP(sterol regulatory element-binding protein)的结合,抑制其激活,进而调节下游与脂质合成相关的基因表达。SREBP是一类转录因子,它们在细胞内胆固醇水平低时被激活,促进胆固醇和脂质的合成。Insig1通过阻止SREBP从内质网转运到高尔基体,从而抑制其核易位和活性,减少脂质合成相关基因的转录。

Insig1的调控机制较为复杂,不仅受到胆固醇水平的影响,还受到其他信号通路的调节。例如,AKT激酶可以通过磷酸化Insig1,改变其与SREBP的结合能力,进而影响SREBP的活性。AKT激酶在肝癌细胞中的活化可以磷酸化PCK1(cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase 1),PCK1随后被转运到内质网,并使用GTP作为磷酸供体磷酸化Insig1和Insig2,导致Insig1和Insig2与甾醇的结合减少,进而破坏Insig蛋白与SCAP(SREBP cleavage-activating protein)的相互作用,最终导致SREBP的激活和脂质合成相关基因的表达增加[1]。

此外,Insig1的基因多态性可能与代谢综合征的发生相关。在精神分裂症患者中,使用非典型抗精神病药物(AAPs)与代谢综合征的风险增加相关,而INSIG2基因的某些单核苷酸多态性(SNPs)与代谢综合征的发生相关[2]。INSIG1和INSIG2基因的相互作用可能在代谢综合征的发生中起到重要作用。

Insig1还与HIV-1感染相关。研究发现,Insig1在HIV-1感染过程中上调,并且通过加速HIV-1 Gag蛋白的降解来抑制HIV-1的产生。Insig1通过与另一个泛素连接酶TRC8(translocation in renal carcinoma chromosome 8)协同作用,促进Gag蛋白通过溶酶体途径降解[3]。

在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发展过程中,Insig1的功能受到抑制。Insig1缺失小鼠表现出肝脂质重塑和NASH(非酒精性脂肪性肝炎)进展减缓。这些结果表明,SCAP/SREBP/INSIG1三者在NAFLD发病机制中发挥保护作用,通过转录调控途径保护肝脏免受脂毒性损伤[4]。

在肾脏纤维化中,Insig1的功能缺失被发现具有不利影响。肾小管Insig1的缺失会促进NAD+的消耗,加剧肾脏纤维化。研究发现,Insig1缺失的肾小管细胞中SREBP1核定位增加,导致Aldh1a1转录活性增强,从而加速肾脏纤维化[5]。

Insig1还与胆固醇稳态的调节相关。研究发现,ASGR1(asialoglycoprotein receptor 1)的突变与低水平的非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-c)和降低的心血管疾病风险相关。ASGR1突变导致INSIG1表达增加,进而抑制SREBP的活性,减少脂质合成相关基因的表达[6]。

此外,Insig1的基因多态性与痛风的发生相关。痛风是一种由尿酸在关节中积累引起的炎症性疾病。研究发现,INSIG1基因的某些SNPs可能与痛风的易感性相关[7]。

综上所述,Insig1在多种生物学过程中发挥重要作用,包括脂质代谢、胆固醇合成、HIV-1感染、NAFLD、肾脏纤维化和痛风等。Insig1的调控机制复杂,受到多种信号通路的调节。Insig1的功能缺失或异常表达可能与多种疾病的发生和发展相关。对Insig1的研究有助于深入理解其在疾病发生机制中的作用,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Xu, Daqian, Wang, Zheng, Xia, Yan, Hung, Mien-Chie, Lu, Zhimin. 2020. The gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates INSIG1/2 for lipogenesis. In Nature, 580, 530-535. doi:10.1038/s41586-020-2183-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32322062/
2. Liou, Y-J, Bai, Y M, Lin, E, Hong, C-J, Tsai, S-J. 2010. Gene-gene interactions of the INSIG1 and INSIG2 in metabolic syndrome in schizophrenic patients treated with atypical antipsychotics. In The pharmacogenomics journal, 12, 54-61. doi:10.1038/tpj.2010.74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20877301/
3. Zhang, You, Lu, Jing, Ma, Jing, Liu, Xinqi. 2018. Insulin-induced gene 1 (INSIG1) inhibits HIV-1 production by degrading Gag via activity of the ubiquitin ligase TRC8. In The Journal of biological chemistry, 294, 2046-2059. doi:10.1074/jbc.RA118.004630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30563842/
4. Azzu, Vian, Vacca, Michele, Kamzolas, Ioannis, Allison, Michael E D, Vidal-Puig, Antonio. 2021. Suppression of insulin-induced gene 1 (INSIG1) function promotes hepatic lipid remodelling and restrains NASH progression. In Molecular metabolism, 48, 101210. doi:10.1016/j.molmet.2021.101210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33722690/
5. Li, Shumin, Qin, Jun, Zhao, Yingying, Huang, Songming, Yu, Xiaowen. 2024. Tubular insulin-induced gene 1 deficiency promotes NAD+ consumption and exacerbates kidney fibrosis. In EMBO molecular medicine, 16, 1675-1703. doi:10.1038/s44321-024-00081-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38806641/
6. Xu, Yingying, Tao, Jiawang, Yu, Xiaorui, Lin, Xianhua, Li, Yin-Xiong. 2021. Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression. In JCI insight, 6, . doi:10.1172/jci.insight.147038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34622799/
7. de Lima, Jordana Dinorá, de Paula, André Guilherme Portela, Yuasa, Bruna Sadae, Winter Boldt, Angelica Beate, Braga, Tárcio Teodoro. 2023. Genetic and Epigenetic Regulation of the Innate Immune Response to Gout. In Immunological investigations, 52, 364-397. doi:10.1080/08820139.2023.2168554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36745138/