Klrc1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Klrc1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-17633

品系全称

C57BL/6JCya-Klrc1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-16641-Klrc1-B6J-VC

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Klrc1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-17633) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
killer cell lectin-like receptor subfamily C, member 1
基因别称
CD159a,NKG2A,NKG2B
染色体号
Chr 6 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001136068 | Ensembl: ENSMUST00000032270
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~4
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1336161Mice homozygous for a knock-out allele exhibit increased susceptibility to viral infection.
基因Klrc1编码的是自然杀伤细胞(NK细胞)上的抑制性受体NKG2A。NKG2A与主要组织相容性复合体(MHC)类I分子HLA-E结合,传递抑制信号,从而抑制NK细胞的活性。HLA-E是一种非经典的MHC类I分子,在许多肿瘤细胞中过度表达,这导致肿瘤细胞能够逃避免疫监视。因此,Klrc1基因及其编码的NKG2A受体在肿瘤免疫中发挥着重要作用。

在胃癌研究中,发现高表达的Klrc1基因与较差的总生存率相关[1]。此外,免疫细胞,包括内皮细胞、黏膜相关恒定T细胞、T细胞样B细胞、浆细胞样树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞,可能通过HLA-E-KLRC1/KLRC2相互作用与细胞毒性/耗竭的CD8+ T细胞和/或自然杀伤(NK)细胞相互作用,这为胃癌提供了新的临床治疗机会[1]。

在多发性骨髓瘤(MM)患者中,NKG2A的表达上调会抑制NK细胞的活性。使用CRISPR-Cas9技术敲除NKG2A编码基因KLRC1,可以使NK细胞对MM细胞的细胞毒性显著增强[2]。这表明KLRC1编辑在原发性NK细胞中具有克服免疫检查点抑制的潜力,并在临床应用中具有前景。

KLRC1基因编辑还可以提高NK细胞对实体瘤的抗肿瘤活性。研究发现,通过CRISPR介导的KLRC1基因编辑,可以使NK细胞对HLA-E+肿瘤的细胞毒性显著提高[3]。在体内实验中,KLRC1敲除的NK细胞能够显著延缓HLA-E+转移性乳腺癌的生长,并提高生存率[3]。

为了克服HLA-E对NK细胞的抑制作用,研究人员开发了一种方法,通过构建包含抗NKG2A单链可变片段的载体,在NK细胞中表达NKG2A蛋白表达阻断剂(PEBLs),从而抑制NKG2A的表达[4]。NKG2Anull NK细胞对HLA-E表达肿瘤细胞的细胞毒性显著增强,在免疫缺陷小鼠中表现出更强的抗肿瘤活性[4]。

使用CRISPR-Cas9技术,可以将一个GD2靶向的嵌合抗原受体(CAR)插入到KLRC1基因中,生成具有高细胞毒性和增殖能力的KLRC1-GD2 CAR NK细胞。这些细胞能够精确地靶向GD2+黑色素瘤细胞,并克服HLA-E表达的GD2+黑色素瘤细胞对NK细胞的抑制[5]。

在人类和小鼠的子宫NK细胞中,CD94/NKG2A抑制性受体发挥着重要作用。NKG2A基因敲除会导致母体血管反应不良,胎盘基因表达紊乱,胎儿体重降低,以及脑发育异常[6]。这表明NKG2A受体在优化妊娠结果中发挥着关键作用。

在急性髓系白血病(AML)患者中,NKG2A基因的缺失可以增强NK细胞的抗肿瘤活性。研究发现,使用CRISPR/Cas9技术敲除NKG2A编码基因KLRC1,可以使CD33特异性AML靶向CAR-NK细胞(CAR33)的细胞毒性显著增强[7]。

此外,NKG2A基因的多态性对AML免疫治疗的疗效有预测作用。研究发现,NKG2A基因的一个多态性与AML患者接受IL-2免疫治疗后更好的白血病无病生存率和总生存率相关[8]。

综上所述,Klrc1基因编码的NKG2A受体在肿瘤免疫中发挥着重要作用。通过编辑KLRC1基因,可以提高NK细胞对肿瘤的细胞毒性,克服HLA-E的抑制作用,为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Jiang, Haiping, Yu, Dingyi, Yang, Penghui, Lu, Xiaoyan, Fan, Xiaohui. . Revealing the transcriptional heterogeneity of organ-specific metastasis in human gastric cancer using single-cell RNA Sequencing. In Clinical and translational medicine, 12, e730. doi:10.1002/ctm2.730. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35184420/
2. Bexte, Tobias, Alzubi, Jamal, Reindl, Lisa Marie, Cathomen, Toni, Ullrich, Evelyn. 2022. CRISPR-Cas9 based gene editing of the immune checkpoint NKG2A enhances NK cell mediated cytotoxicity against multiple myeloma. In Oncoimmunology, 11, 2081415. doi:10.1080/2162402X.2022.2081415. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35694192/
3. Mac Donald, Alice, Guipouy, Delphine, Lemieux, William, Béland, Kathie, Haddad, Elie. 2023. KLRC1 knockout overcomes HLA-E-mediated inhibition and improves NK cell antitumor activity against solid tumors. In Frontiers in immunology, 14, 1231916. doi:10.3389/fimmu.2023.1231916. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37675109/
4. Kamiya, Takahiro, Seow, See Voon, Wong, Desmond, Robinson, Murray, Campana, Dario. 2019. Blocking expression of inhibitory receptor NKG2A overcomes tumor resistance to NK cells. In The Journal of clinical investigation, 129, 2094-2106. doi:10.1172/JCI123955. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30860984/
5. Shankar, Keerthana, Zingler-Hoslet, Isabella, Shi, Lei, Capitini, Christian M, Saha, Krishanu. 2024. Virus-free CRISPR knock-in of a chimeric antigen receptor into KLRC1 generates potent GD2-specific natural killer cells. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.02.14.580371. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38405747/
6. Shreeve, Norman, Depierreux, Delphine, Hawkes, Delia, Sharkey, Andrew M, Colucci, Francesco. 2021. The CD94/NKG2A inhibitory receptor educates uterine NK cells to optimize pregnancy outcomes in humans and mice. In Immunity, 54, 1231-1244.e4. doi:10.1016/j.immuni.2021.03.021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33887202/
7. Bexte, Tobias, Albinger, Nawid, Al Ajami, Ahmad, Imkeller, Katharina, Ullrich, Evelyn. 2024. CRISPR/Cas9 editing of NKG2A improves the efficacy of primary CD33-directed chimeric antigen receptor natural killer cells. In Nature communications, 15, 8439. doi:10.1038/s41467-024-52388-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39349459/
8. Hussein, Brwa Ali, Kristenson, Linnea, Pesce, Silvia, Bernson, Elin, Thorén, Fredrik B. . NKG2A gene variant predicts outcome of immunotherapy in AML and modulates the repertoire and function of NK cells. In Journal for immunotherapy of cancer, 11, . doi:10.1136/jitc-2023-007202. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37648262/