智鼠故事 
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Shcbp1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
Shc SH2-domain binding protein 1
基因别称
mPAL
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011369.3 | Ensembl: ENSMUST00000022945
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~0.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1338802Mice homozygous for a knock-out allele exhibit normal viability, fertility and T cell development but show decreased susceptibility to experimental autoimmune encephalomyelitis.
Shcbp1，全称Shc SH2 domain-binding protein 1，是一种在多种信号传导途径中发挥调节作用的适配蛋白。Shcbp1与Src同源和胶原同源（Shc）蛋白的SH2结构域特异性结合，参与调节包括成纤维细胞生长因子（FGF）、核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、转化生长因子β1/Smad以及β-连环蛋白信号在内的多种信号传导途径。Shcbp1还参与了T细胞发育、下游信号转导通路的调节以及有丝分裂和减数分裂过程中的细胞分裂。此外，Shcbp1与伯基特样淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、胶质瘤、滑膜肉瘤、人肝细胞癌等多种疾病相关，可能在肿瘤发生和进展中发挥重要作用。
在胃癌中，HER2蛋白与Shcbp1的相互作用对肿瘤细胞的有丝分裂和耐药性具有重要影响。HER2激活后，Shcbp1从Shc1蛋白中解离出来，并转移到细胞核内，通过磷酸化Ser273位点与极光激酶1（PLK1）结合，进而促进有丝分裂调节因子MISP的磷酸化，从而促进肿瘤细胞的有丝分裂。同时，Shc1被招募到HER2上，激活MAPK或PI3K信号通路。临床证据表明，SHCBP1的表达水平与患者对曲妥珠单抗治疗的反应性呈负相关。茶黄素-3，3'-二没食子酸（TFBG）被鉴定为SHCBP1-PLK1相互作用的抑制剂，是潜在的曲妥珠单抗增敏剂，与曲妥珠单抗联合使用在抑制HER2阳性胃癌生长方面表现出高效性[1]。
Shcbp1在多种癌症中表达上调，包括肺腺癌（LUAD）和肝细胞癌（LIHC）。基于受试者工作特征（ROC）曲线和生存分析，Shcbp1被认为是具有诊断和预后价值的生物标志物。此外，Shcbp1的表达与肿瘤免疫和免疫抑制微环境相关，表现为与免疫细胞浸润、免疫检查点基因和免疫相关基因（主要组织相容性复合体基因、趋化因子及其受体）的表达相关。Shcbp1的表达还与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和新生抗原相关。Shcbp1的突变特征在泛癌分析中被揭示。研究还发现，Shcbp1在肺腺癌中的临床意义和潜在生物学作用，表明Shcbp1可能是癌症诊断和预后的免疫相关生物标志物，以及肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点[2]。
卵巢癌中，SHCBP1的表达上调，并且对卵巢癌细胞的生长具有促进作用。沉默SHCBP1的表达可以增强卵巢癌细胞对顺铂（CDDP）的敏感性。机制分析表明，SHCBP1激活了Akt/mTOR信号通路，并进一步抑制了卵巢癌细胞中的自噬。此外，自噬抑制剂与SHCBP1敲低联合使用增强了CDDP的敏感性。在体内，敲低SHCBP1的表达限制了肿瘤的生长，并提高了顺铂的敏感性。这些发现表明，SHCBP1的上调促进了卵巢癌细胞的增殖和顺铂耐药性。SHCBP1抑制与顺铂治疗的联合应用可能在卵巢癌的靶向治疗中取得重要进展[3]。
乳腺癌中，通过CRISPR/Cas9基因编辑技术实现Shcbp1的敲除，可以显著降低肿瘤负荷，促进更长的生存期，并减少癌相关成纤维细胞（CAFs）的数量。此外，Shcbp1的敲除增强了肿瘤细胞对Erdafitinib的敏感性，导致CAFs的增殖和侵袭有效抑制，并诱导细胞凋亡。Shcbp1-/-的CAFs改变了Shcbp1-/-肿瘤细胞对Erdafitinib的敏感性。重要的是，Shcbp1的敲除通过调节CAFs增强了Erdafitinib与PD-1抗体联合治疗的疗效，为乳腺癌的治疗提供了有希望的策略[4]。
滑膜肉瘤中，SS18-SSX1融合基因通过微阵列分析、定量实时PCR和Western blot实验被鉴定为Shcbp1的下游目标基因。Shcbp1的表达在滑膜肉瘤细胞系和肿瘤组织中显著增加，并且与SS18-SSX1的水平呈正相关。过表达和敲低Shcbp1分别促进了滑膜肉瘤细胞的增殖和肿瘤形成，而Shcbp1的敲低在裸鼠中显著抑制了滑膜肉瘤细胞的生长，并降低了MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路以及细胞周期蛋白D1的表达。这些发现揭示了Shcbp1是SS18-SSX1的下游目标基因，并表明癌基因SS18-SSX1通过增加Shcbp1的表达促进肿瘤发生，而Shcbp1通常作为肿瘤促进因子发挥作用[5]。
泛癌分析表明，SHCBP1在大多数肿瘤中表达上调，并与不良预后显著相关。基因集富集分析揭示了SHCBP1与各种肿瘤中的免疫、细胞周期和癌症通路相关。SHCBP1的表达还与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和免疫抑制基因（包括TGFBR1、PD-L1和TGFB1等）的表达呈正相关。此外，患者中SHCBP1的高表达与对多种抗癌药物的耐药性相关。这项研究证实了SHCBP1是一种与肿瘤不良预后相关的生物标志物，其高表达可能与对多种抗癌药物的免疫抵抗相关[6]。
肺腺癌中，SHCBP1的表达上调，与不良预后相关。敲低SHCBP1的表达抑制了肺腺癌细胞的增殖和迁移，通过使细胞周期停滞和阻止上皮-间质转化（EMT）来发挥作用。机制上，CDK1过表达逆转了SHCBP1敲低引起的增殖和迁移抑制，证实了CDK1是SHCBP1的关键下游靶点。此外，研究发现鲁卡帕尼可能是SHCBP1的小分子抑制剂，并在体外和体内验证了鲁卡帕尼通过抑制SHCBP1/CDK1通路抑制细胞增殖和迁移在肺腺癌中的作用。这项研究阐明了SHCBP1在促进肺腺癌细胞增殖和迁移中的新作用，并提出了鲁卡帕尼作为肺腺癌治疗潜在抑制剂的假设[7]。
前列腺癌中，Shcbp1的表达上调，并通过Shcbp1-PLK1-CDC25C轴在促进肿瘤发生中发挥关键作用。Shcbp1的抑制可以增强前列腺癌细胞对多西他赛的敏感性。临床数据表明，Shcbp1的表达在晚期前列腺癌阶段升高。这些发现为前列腺癌骨转移的治疗提供了新的见解，并强调了Shcbp1-PLK1-CDC25C轴在多西他赛敏感性中的重要性[8]。
食管鳞状细胞癌（ESCC）中，Shcbp1的表达上调，与ESCC患者的临床特征相关。Shcbp1的敲低抑制了ESCC细胞的增殖和迁移，通过转化生长因子β通路发挥作用，并在小鼠中抑制了肿瘤的生长。因此，Shcbp1可能作为ESCC的潜在分子靶点[9]。
综上所述，Shcbp1作为一种重要的适配蛋白，参与调节多种信号传导途径，并在多种癌症的发生和进展中发挥关键作用。Shcbp1的表达水平与多种癌症的预后相关，可能是具有诊断和预后价值的生物标志物。此外，Shcbp1的抑制可能为癌症的治疗提供新的策略。未来的研究可以进一步探讨Shcbp1在癌症发生和进展中的具体机制，以及其作为治疗靶点的潜在价值。
参考文献：
1. Shi, Wengui, Zhang, Gengyuan, Ma, Zhijian, Sun, Hui, Jiao, Zuoyi. 2021. Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer. In Nature communications, 12, 2812. doi:10.1038/s41467-021-23053-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33990570/
2. Wang, Ning, Zhu, Lingye, Wang, Liangxing, Shen, Zhifa, Huang, Xiaoying. 2022. Identification of SHCBP1 as a potential biomarker involving diagnosis, prognosis, and tumor immune microenvironment across multiple cancers. In Computational and structural biotechnology journal, 20, 3106-3119. doi:10.1016/j.csbj.2022.06.039. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35782736/
3. Qi, Gonghua, Ma, Hanlin, Teng, Kai, Luo, Xia, Kong, Beihua. 2024. SHCBP1 promotes cisplatin resistance of ovarian cancer through AKT/mTOR/Autophagy pathway. In Apoptosis : an international journal on programmed cell death, 30, 83-98. doi:10.1007/s10495-024-02027-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39397124/
4. Gu, Qianlin, Ma, Zhijian, Wang, Qiaoyan, Shi, Wengui, Jiao, Zuoyi. 2024. Knockout of Shcbp1 sensitizes immunotherapy by regulating α-SMA positive cancer-associated fibroblasts. In Molecular carcinogenesis, 63, 601-616. doi:10.1002/mc.23675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38169303/
5. Peng, Changliang, Zhao, Hui, Chen, Wei, Wang, Xiuwen, Gao, Chunzheng. . Identification of SHCBP1 as a novel downstream target gene of SS18-SSX1 and its functional analysis in progression of synovial sarcoma. In Oncotarget, 7, 66822-66834. doi:10.18632/oncotarget.11651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27572315/
6. Huang, Yufan, You, Maojin, Wu, Qingfeng, Guo, Fei, Lin, Wangchun. . SHCBP1 Is a Prognostic Biomarker Related to the Tumour Immune Microenvironment in Pan-Cancer. In Annals of clinical and laboratory science, 52, 904-917. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36564070/
7. Dai, Yue, Hu, Changpeng, Zhou, Huyue, Li, Guobing, Zhang, Rong. 2023. Rucaparib inhibits lung adenocarcinoma cell proliferation and migration via the SHCBP1/CDK1 pathway. In The FEBS journal, 290, 5720-5743. doi:10.1111/febs.16933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37581853/
8. Tang, Chen, Peng, Shengmeng, Chen, Yongming, Lai, Yiming, Huang, Hai. 2025. SHCBP1 is a novel regulator of PLK1 phosphorylation and promotes prostate cancer bone metastasis. In MedComm, 6, e70082. doi:10.1002/mco2.70082. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39949984/
9. Ren, Chunhong, Zhou, Zhengbo, Wang, Xiuzhen, Zou, Muping, Zhang, Xin. . SHCBP1 Promotes the Progression of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Via the TGFβ Pathway. In Applied immunohistochemistry & molecular morphology : AIMM, 29, 136-143. doi:10.1097/PAI.0000000000000858. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32769441/
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