Clstn3-KO 基因敲除小鼠

CLSTN3，也称为Calsyntenin-3，是一种重要的跨膜蛋白，主要在脑部中促进突触发育。然而，研究表明，CLSTN3在脂肪组织中也有表达，并且与肥胖风险和脂肪组织功能失调有关。CLSTN3在白色脂肪组织（WAT）中主要富集在脂肪细胞中，其基因变异与肥胖风险增加相关。研究发现，CLSTN3基因的变异rs7296261与肥胖高风险相关，并且该变异的风险等位基因与CLSTN3在人类WAT中的表达增加有关。此外，小鼠实验中，CLSTN3在腹股沟WAT中的过表达导致饮食诱导的局部功能失调扩张、肝脂肪变性和全身代谢缺陷。在体内和体外脂解试验中，CLSTN3的过表达减弱了去甲肾上腺素刺激的脂解作用。机制上，CLSTN3可以与淀粉样前体蛋白（APP）在WAT中相互作用，并增加线粒体中APP的积累，从而损害脂肪线粒体功能并促进肥胖[1]。

CLSTN3不仅在脂肪组织中发挥作用，还与结直肠癌风险相关。研究发现，13种蛋白质的遗传预测水平与结直肠癌风险相关。其中，4种蛋白质（GREM1、CLSTN3、CSF2RA、CD86）被认为是最有力的证据。这些蛋白质编码基因主要在结肠肿瘤组织的组织干细胞、上皮细胞和单核细胞中表达。CLSTN3的过表达或沉默可以影响脂肪代谢、糖异生和能量稳态，并减少肝脏损伤、炎症和氧化应激损伤[2]。

CLSTN3还与肝脂肪变性相关。研究发现，CLSTN3在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠模型中表达降低。过表达CLSTN3可以改善NAFLD小鼠模型中的脂肪代谢紊乱、糖异生和能量稳态，并减少肝脏损伤、炎症和氧化应激损伤。此外，CLSTN3的过表达可以激活法尼醇X受体（FXR），从而改善NAFLD小鼠模型中的脂肪代谢紊乱[3]。

CLSTN3在能量和骨稳态的神经调节中也发挥作用。研究发现，CLSTN3基因敲除小鼠表现出体重减轻、瘦素敏感性改善和能量消耗增加。此外，CLSTN3基因敲除小鼠的骨髓体积和皮质骨质量减少，但骨小梁骨微结构没有改变。这些减少的体重和骨质量表型可以归因于神经元CLSTN3，因为它们在泛神经元但不是交感神经元特异性删除CLSTN3时被复制。这项研究表明，神经元CLSTN3是能量和骨稳态的关键调节因子[4]。

CLSTN3还与脑出血（ICH）中的神经元细胞损伤相关。研究发现，circAFF2在ICH患者中显著增加。circAFF2通过结合miR-488并海绵化miR-488来增加CLSTN3的表达，从而促进神经元细胞损伤和ICH的恶化。circAFF2的敲低或miR-488的过表达可以抑制circAFF2或miR-488过表达引起的神经元细胞损伤，并通过减少氧化应激和脂质过氧化的标记来保护神经元细胞。体内实验进一步证实，circAFF2的敲低通过miR-488/CLSTN3轴减弱了小鼠ICH损伤[5]。

CLSTN3在WAT褐变和棕色脂肪组织（BAT）激活中也发挥作用。研究发现，CLSTN3在WAT褐变和BAT激活过程中表达增加。CLSTN3的过表达可以显著增加UCP1的表达，并促进WAT褐变和BAT激活。此外，CLSTN3在神经-脂肪突触连接的形成或重塑中发挥关键作用[6]。

CLSTN3还与膀胱外翻-尿道上裂复合体（BEEC）的形成相关。研究发现，CLSTN3基因的变异与膀胱外翻相关。CLSTN3基因的变异可能参与BEEC的形成[7]。

CLSTN3与抑郁症的表观遗传学相关。研究发现，抑郁症患者中，左侧腹外侧前额叶皮层（VLPFC）的皮层厚度与与CLSTN3相关的8个DMPs的DNA甲基化水平呈负相关。这表明CLSTN3可能与抑郁症的病理生理学相关[8]。

CLSTN3还与原发性醛固酮增多症相关。研究发现，CLSTN3基因的变异与原发性醛固酮增多症相关。CLSTN3基因的变异可能导致肾上腺Cyp11b2过表达和醛固酮水平升高[9]。

CLSTN3与神经元细胞中维生素C的摄取相关。研究发现，CLSTN3与钠依赖性维生素C转运蛋白-2（SVCT2）相互作用，调节神经元细胞中维生素C的摄取。CLSTN3的表达水平在阿尔茨海默病（AD）患者的海马体中显著降低，这与SVCT2的表达水平降低一致[10]。

综上所述，CLSTN3是一种重要的跨膜蛋白，在脂肪组织、肝脏、神经系统和骨骼中发挥重要作用。CLSTN3的基因变异与肥胖风险、脂肪组织功能失调、结直肠癌、肝脂肪变性、能量和骨稳态、脑出血、膀胱外翻、抑郁症和原发性醛固酮增多症相关。CLSTN3的研究有助于深入理解CLSTN3在多种疾病中的生物学功能和病理生理机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。