Pikfyve-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Pikfyve-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-17484

品系全称

C57BL/6JCya-Pikfyveem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-18711-Pikfyve-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Pikfyve-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-17484) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
phosphoinositide kinase, FYVE type zinc finger containing
基因别称
5230400C17Rik,Pip5k,Pip5k3,Pipk5k3,PipkIII,p235
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_011086 | Ensembl: ENSMUST00000081154
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 7
敲除长度
~2.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1335106Mice homozygous for a null allele die prior to implantation with reduced numbers of inner cell mass and trophectoderm cells and blastocoele abnormalities. Mice homozygous for a second null allele show embryonic lethality between somite formation and embryo turning with abnormal visceral endoderm.
PIKfyve,即1-磷酸肌醇-3-磷酸5-激酶,是一种重要的脂质激酶,在细胞内发挥着多种生物学功能。PIKfyve的主要作用是合成两种重要的磷脂酰肌醇(PtdIns)衍生物:PtdIns(3,5)P2和PtdIns5P。这两种磷脂酰肌醇衍生物在细胞膜转运、信号传导和溶酶体功能中起着关键作用。

PIKfyve的分子功能与其蛋白质伴侣密切相关。ArPIKfyve和Sac3是与PIKfyve相互作用的重要蛋白质伴侣。它们共同组成一个多蛋白复合物,称为PAS(Phosphoinositide 3-kinase-related Kinase Complex)。PAS复合物在细胞内发挥重要作用,调节PtdIns(3,5)P2的合成和降解。PtdIns(3,5)P2的稳态失调与多种人类疾病相关,包括神经退行性疾病、癌症和先天性白内障。

在免疫系统中,PIKfyve的表达和功能对于树突状细胞(DCs)的功能和肿瘤免疫至关重要。研究表明,PIKFYVE的高表达与DCs对免疫检查点阻断(ICB)治疗的反应不良相关。遗传和药理学研究证实,PIKfyve的缺失通过选择性地改变非经典的NF-κB信号通路增强了CD11c+细胞(主要是DCs)的功能。在肿瘤模型中,PIKfyve的缺失和使用PIKfyve抑制剂apilimod能够抑制肿瘤生长,增强DC依赖性T细胞免疫,并增强ICB治疗的疗效。此外,疫苗佐剂和apilimod的组合在体内能够减缓肿瘤进展[1][4]。

PIKfyve在胰腺癌中也发挥着重要作用。研究表明,PIKFYVE在胰腺导管腺癌(PDAC)细胞中过度表达,而在邻近的正常细胞中表达较低。PIKfyve在PDAC进展中起着关键作用。PIKfyve的抑制能够迫使PDAC细胞上调新的脂质合成,从而增加对新的脂质代谢途径的依赖。PIKfyve的抑制和KRAS-MAPK信号通路的联合靶向能够有效地消除PDAC的肿瘤负担[2]。

PIKfyve的抑制还能够通过增强自噬通量和溶酶体生物合成来上调肿瘤细胞表面主要组织相容性复合物I类(MHC-I)的表达。MHC-I的表达对于肿瘤细胞被T细胞识别和杀死至关重要。PIKfyve的抑制能够增加肿瘤细胞表面MHC-I的表达,增加肿瘤内功能性CD8+ T细胞,并减缓肿瘤进展。此外,PIKfyve的抑制还能够增强免疫检查点阻断治疗、过继细胞治疗和疫苗治疗的疗效。PIKFYVE的高表达与免疫检查点阻断治疗的不良反应和预后不良相关[3]。

PIKfyve的抑制还能够通过诱导内质网应激和细胞凋亡来选择性杀死依赖自噬的黑色素瘤细胞。PIKfyve抑制剂能够上调内质网应激相关基因IL24的表达,从而诱导黑色素瘤细胞的细胞凋亡。PIKfyve抑制剂与IL24的过表达能够协同诱导黑色素瘤细胞的细胞凋亡,这表明PIKfyve抑制剂在黑色素瘤治疗中具有潜在的应用价值[5]。

PIKfyve的缺失还能够导致先天性白内障的发生。在人类和斑马鱼中,PIKFYVE基因的突变或缺失会导致晶状体细胞中异常的空泡化,从而引起先天性白内障。PIKfyve缺失导致的空泡化可以通过使用V-ATPase抑制剂bafilomycin A1(Baf-A1)来缓解。这表明PIKfyve缺失引起的先天性白内障可能与溶酶体功能紊乱有关[6]。

PIKfyve在肠道屏障功能中也发挥着重要作用。SNX10介导的脂多糖(LPS)感知通过caspase-5依赖性信号级联导致肠道屏障功能障碍。PIKfyve和caspase-5被招募到早期内体膜上,导致LPS从革兰氏阴性菌外膜囊泡(OMVs)中释放到细胞质中。细胞质中的LPS激活caspase-5,进而促进Lyn的磷酸化,导致Snail/Slug的核转位,下调E-钙粘蛋白的表达,并引起肠道屏障功能障碍。SNX10的缺失或使用SNX10抑制剂DC-SX029可以挽救OMVs诱导的肠道屏障功能障碍,并减轻小鼠的结肠炎[7]。

综上所述,PIKfyve是一种重要的脂质激酶,在细胞内发挥着多种生物学功能。PIKfyve的缺失或抑制能够影响肿瘤免疫、肿瘤代谢、自噬和溶酶体功能、内质网应激、细胞凋亡、先天性白内障和肠道屏障功能。PIKfyve的研究为肿瘤免疫治疗、肿瘤代谢治疗、神经退行性疾病治疗和肠道疾病治疗提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Choi, Jae Eun, Qiao, Yuanyuan, Kryczek, Ilona, Zou, Weiping, Chinnaiyan, Arul M. 2024. PIKfyve, expressed by CD11c-positive cells, controls tumor immunity. In Nature communications, 15, 5487. doi:10.1038/s41467-024-48931-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38942798/
2. Cheng, Caleb, Hu, Jing, Mannan, Rahul, Lyssiotis, Costas A, Chinnaiyan, Arul M. 2024. Targeting PIKfyve-driven lipid homeostasis as a metabolic vulnerability in pancreatic cancer. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.03.18.585580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38562800/
3. Bao, Yi, Qiao, Yuanyuan, Choi, Jae Eun, Zou, Weiping, Chinnaiyan, Arul M. 2023. Targeting the lipid kinase PIKfyve upregulates surface expression of MHC class I to augment cancer immunotherapy. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120, e2314416120. doi:10.1073/pnas.2314416120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38011559/
4. Choi, Jae Eun, Qiao, Yuanyuan, Kryczek, Ilona, Zou, Weiping, Chinnaiyan, Arul M. 2024. PIKfyve controls dendritic cell function and tumor immunity. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.02.28.582543. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38464258/
5. Roy, Ajit, Chakraborty, Arup R, DePamphilis, Melvin L. 2024. PIKFYVE inhibitors trigger interleukin-24-dependent cell death of autophagy-dependent melanoma. In Molecular oncology, 18, 988-1011. doi:10.1002/1878-0261.13607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38414326/
6. Mei, Shaoyi, Wu, Yi, Wang, Yan, Yu, Tao, Zhao, Jun. 2022. Disruption of PIKFYVE causes congenital cataract in human and zebrafish. In eLife, 11, . doi:10.7554/eLife.71256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35023829/
7. Wang, Xu, Ni, Jiahui, You, Yan, Shen, Weixing, Shen, Xiaoyan. 2021. SNX10-mediated LPS sensing causes intestinal barrier dysfunction via a caspase-5-dependent signaling cascade. In The EMBO journal, 40, e108080. doi:10.15252/embj.2021108080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34747049/