Hcrt-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Hcrt-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-17422

品系全称

C57BL/6JCya-Hcrtem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-15171-Hcrt-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Hcrt-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-17422) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
hypocretin
基因别称
PPOX
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010410 | Ensembl: ENSMUST00000055083
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1202306Homozygotes for a targeted null mutation exhibit altered sleep patterns, frequent periods of behavioral arrest resembling human narcolepsy, and attenuated morphine dependence.
Hcrt基因,也称为hypocretin基因或orexin基因,位于人类第17号染色体上。该基因编码的蛋白产物是hypocretin/orexin(HCRT/OX)肽,这些肽是神经递质,由下丘脑中特定的小神经元群产生。HCRT/OX肽在调节睡眠-觉醒周期、觉醒状态、食欲和能量代谢中发挥着关键作用。HCRT/OX神经元的活动与维持觉醒状态有关,而它们的损伤或功能障碍与睡眠障碍,如嗜睡症(narcolepsy)有关。

嗜睡症是一种慢性睡眠障碍,其特征是白天过度嗜睡和猝倒(cataplexy)。嗜睡症的发生与HCRT/OX神经元的丢失密切相关。在嗜睡症患者中,这些神经元要么数量减少,要么完全缺失,导致HCRT/OX肽水平降低。由于HCRT/OX肽在维持觉醒状态中的重要作用,这种减少会导致患者出现过度嗜睡和猝倒等症状[1,2]。

最近的研究表明,嗜睡症的发病机制可能涉及免疫介导的神经元损伤。嗜睡症与人类白细胞抗原(HLA)基因中的特定等位基因(如HLA-DQB1*06:02)密切相关。此外,嗜睡症的发病率在接种流感疫苗Pandemrix后有所增加,这表明免疫反应可能在嗜睡症的发病中发挥作用。动物模型的研究表明,自反应性CD4+和CD8+ T细胞可能在嗜睡症的发病中发挥作用。阐明嗜睡症的发病机制将有助于开发针对疾病早期的靶向免疫疗法,并可能为其他免疫介导的神经疾病提供模型[2]。

除了在嗜睡症中的作用,HCRT/OX神经元还与应激诱导的失眠和周围免疫抑制有关。研究表明,应激会导致HCRT/OX神经元和下丘脑室旁核中的促皮质激素释放激素(CRH)神经元的过度兴奋。这些神经元之间的相互作用可能导致过度觉醒和失眠。此外,应激还可能影响周围免疫系统,导致免疫细胞分布和功能反应的改变[3]。

此外,研究表明,运动与偏头痛之间存在关联。运动可能既是偏头痛发作的触发因素,也是偏头痛预防的因素。运动可能通过影响神经肽、如降钙素基因相关肽(CGRP)或HCRT/OX肽的代谢来触发偏头痛。另一方面,运动可能通过增加β-内啡肽、内源性大麻素和脑源性神经营养因子(BDNF)的水平来预防偏头痛。因此,尽管运动可能触发偏头痛发作,但定期运动可能对偏头痛患者有预防作用[4]。

在嗜睡症的发病机制中,HCRT/OX神经元的损伤可能与基因的表观遗传沉默有关。研究表明,嗜睡症患者HCRT基因的启动子区域存在过度甲基化,这可能导致基因的转录沉默。此外,嗜睡症患者下丘脑中其他神经肽,如CRH和Dynorphin(PDYN)的基因启动子区域也表现出过度甲基化。这些发现表明,嗜睡症的发病可能涉及多个神经肽基因的表观遗传沉默,而不仅仅是HCRT/OX神经元的丢失[5,6]。

总之,HCRT基因在调节睡眠-觉醒周期和觉醒状态中发挥着重要作用。HCRT/OX神经元的损伤或功能障碍与嗜睡症等睡眠障碍的发生密切相关。此外,HCRT基因的表观遗传沉默可能在嗜睡症的发病机制中发挥作用。这些发现为进一步研究嗜睡症的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要的理论基础[1,2,5,6]。

参考文献:
1. Li, Shi-Bin, Damonte, Valentina Martinez, Chen, Chong, Scherrer, Grégory, de Lecea, Luis. 2022. Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging. In Science (New York, N.Y.), 375, eabh3021. doi:10.1126/science.abh3021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35201886/
2. Liblau, Roland S, Latorre, Daniela, Kornum, Birgitte R, Dauvilliers, Yves, Mignot, Emmanuel J. 2023. The immunopathogenesis of narcolepsy type 1. In Nature reviews. Immunology, 24, 33-48. doi:10.1038/s41577-023-00902-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37400646/
3. Li, Shi-Bin, Borniger, Jeremy C, Yamaguchi, Hiroshi, Gaudilliere, Brice, de Lecea, Luis. 2020. Hypothalamic circuitry underlying stress-induced insomnia and peripheral immunosuppression. In Science advances, 6, . doi:10.1126/sciadv.abc2590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32917689/
4. Amin, Faisal Mohammad, Aristeidou, Stavroula, Baraldi, Carlo, Braschinsky, Mark, Linde, Mattias. 2018. The association between migraine and physical exercise. In The journal of headache and pain, 19, 83. doi:10.1186/s10194-018-0902-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30203180/
5. Hayakawa, Koji, Sakamoto, Yasuharu, Kanie, Osamu, Ito, Yukishige, Shiota, Kunio. 2017. Reactivation of hyperglycemia-induced hypocretin (HCRT) gene silencing by N-acetyl-d-mannosamine in the orexin neurons derived from human iPS cells. In Epigenetics, 12, 764-778. doi:10.1080/15592294.2017.1346775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28762874/
6. Seifinejad, Ali, Ramosaj, Mergim, Shan, Ling, Vassalli, Anne, Tafti, Mehdi. 2023. Epigenetic silencing of selected hypothalamic neuropeptides in narcolepsy with cataplexy. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120, e2220911120. doi:10.1073/pnas.2220911120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37126681/