Jagn1-KO 基因敲除小鼠

JAGN1基因，也称为Jagunal同源1基因，编码一个内质网（ER）驻留的跨膜蛋白。这个基因在许多组织和细胞类型中表达，参与早期分泌途径和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体介导的信号传导。JAGN1的突变与严重的先天性中性粒细胞减少症（SCN）有关，这是一种遗传性疾病，特征为中性粒细胞数量严重减少，导致反复感染和骨髓异常风险增加。

JAGN1基因的突变导致SCN患者的粒细胞在形态和功能上出现异常。突变粒细胞具有超微结构缺陷，缺乏颗粒，蛋白质的N-糖基化异常，并表现出较高的凋亡率。JAGN1基因在粒细胞的分化和存活中起着重要作用，其缺陷会导致中性粒细胞的异常维持和死亡[2]。

在研究JAGN1基因功能的过程中，研究人员建立了一个JAGN1相关的SCN斑马鱼模型。该模型揭示了JAGN1基因在斑马鱼造血过程中的重要作用。研究发现，JAGN1基因的两个同源基因jagn1a和jagn1b在斑马鱼造血过程中发挥不同的作用。通过形态素敲低、CRISPR/Cas9基因编辑和表达携带人类特定突变的jagn1b，研究人员成功地建立了中性粒细胞减少症模型，同时不影响其他造血谱系。进一步分析发现，该模型中细胞凋亡和未折叠蛋白反应（UPR）相关基因的表达显著上调。然而，细胞凋亡和UPR并不是导致斑马鱼中性粒细胞减少症的主要机制。相反，Jagn1b在粒细胞集落刺激因子受体信号传导和稳态粒细胞的生成中发挥着关键作用，为理解JAGN1突变相关的中性粒细胞减少症的发病机制提供了新的线索[1]。

此外，JAGN1基因的表达受到内质网应激的调节。在胰岛素瘤细胞中，JAGN1的表达水平在内质网应激条件下增加。JAGN1的敲低导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，这是由于前胰岛素生物合成的增加。相反，JAGN1的过表达导致细胞内前胰岛素和胰岛素水平降低。这些结果表明，JAGN1在调节胰岛β细胞中的前胰岛素生物合成方面发挥重要作用。在内质网应激条件下，JAGN1的表达上调可能有助于减少前胰岛素生物合成，从而减轻内质网中蛋白质折叠的负担，以恢复内质网稳态[3]。

JAGN1基因的功能还与细胞内蛋白质的运输有关。JAGN1具有与已知货物转运蛋白，如四跨膜蛋白和内质网囊泡（Erv）蛋白相似的四跨膜膜拓扑结构。基于这种结构相似性，研究人员提出JAGN1可能在促进细胞特异性蛋白质和普遍表达的蛋白质在内质网-高尔基体界面的运输中发挥作用[4]。

JAGN1基因的突变还与真菌感染的风险增加有关。中性粒细胞释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来对抗微生物感染。然而，JAGN1是否参与NET的形成或功能尚不清楚。研究发现，JAGN1突变患者的初级中性粒细胞在佛波酯肉豆蔻酸酯（PMA）诱导的NET形成中，MPO的表达水平降低。进一步研究发现，JAGN1敲低的中性粒细胞样HL-60细胞仍能产生NETs，但MPO的表达严重受损，JAGN1敲低细胞释放的NETs对杀死白色念珠菌无效。这些研究表明，JAGN1在NETs的真菌杀灭功能中起着重要作用[5]。

综上所述，JAGN1基因在粒细胞的分化和存活中发挥重要作用，其突变导致严重的先天性中性粒细胞减少症。JAGN1基因的功能还与内质网应激的调节、细胞内蛋白质的运输和真菌感染的风险有关。深入研究JAGN1基因的功能将为理解SCN的发病机制和开发新的治疗方法提供重要线索。