Thpo-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Thpo-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-17255

品系全称

C57BL/6JCya-Thpoem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-21832-Thpo-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Thpo-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-17255) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型
JAK-STAT信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
thrombopoietin
基因别称
Mgdf,Ml,Mpllg,Tpo
染色体号
Chr 16 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_009379.3 | Ensembl: ENSMUST00000115437
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5~6
敲除长度
~1.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:101875Mice homozygous for targeted mutations at this locus are unable to produce normal amounts of megakaryocytes and platelets.
Thpo(Thrombopoietin)是一种由肝脏和肾脏产生的糖蛋白,它是调节血小板生成的主要细胞因子。Thpo通过与MPL受体结合,激活JAK/STAT和MAPK信号通路,从而促进巨核细胞祖细胞的分化和成熟。Thpo基因突变与多种血液疾病有关,包括遗传性血小板增多症、先天性无巨核细胞血小板减少症等。

Stockklausner等人[1]指出,原发性遗传性血小板增多症可能是由Thpo基因或其他关键调节基因的生殖细胞突变引起的。此外,JAK2、MPL和CALR基因的体细胞突变也已被发现,这些突变在所谓的费城阴性骨髓增殖性肿瘤中起驱动作用。儿童血小板增多症的流行病学和分子发病机制与成人有所不同,因此需要针对儿科人群制定个性化的临床实践指南。

Houwing等人[2]报告了一个非综合征性婴儿,其携带一个可逆性骨髓增殖性疾病的生殖细胞Thpo基因突变,该突变已知会在年龄增长时诱导家族性血小板增多症。为了研究体细胞Thpo基因突变是否在散发性儿童骨髓增殖性疾病中发挥作用,他们对大量代表性儿科急性髓细胞白血病、唐氏综合征髓细胞白血病和幼年骨髓单核细胞白血病样本进行了突变筛查,结果显示,在散发性儿童骨髓增殖性疾病中,Thpo基因的获得性功能突变极为罕见。

Alasmari等人[3]报道了一名沙特女孩,她在七岁之前一直无症状,但被发现有不明原因的血小板减少症。全基因组测序检测到Thpo基因第6外显子部分区域的纯合子缺失,这是一种新的变异。该报告强调了在近亲繁殖的人群中,对于不明原因的持续性血液异常进行基因检测以实现早期诊断的重要性。

Capaci等人[4]报道了一名具有CAMT临床特征的患者,他们发现了一个影响THPO基因潜在调控区域的新变异,该变异导致转录因子ETS1和STAT4的结合受损,从而抑制了THPO的表达。基于这些发现,患者接受了THPO类似物eltrombopag的治疗,这导致了血小板计数显著增加,并稳定缓解了出血症状。

Kimura等人[5]研究了Thpo基因突变对遗传性血小板增多症的影响。他们克隆了六个不同的Thpo突变,并比较了导致Thpo蛋白增加产生的分子机制。在转录水平上,除了THPO c.-47delG突变外,所有突变都表现出外显子3跳跃转录。在蛋白质水平上,所有突变都导致Thpo蛋白的产生水平高于野生型Thpo。他们发现,导致遗传性血小板增多症的Thpo突变的主要机制是释放Thpo翻译,而这些翻译通常被上游的ORF7抑制。

Yang等人[6]使用CRISPR/Cas9技术在斑马鱼中建立了一个Thpo缺失的血小板减少症模型。他们发现,Thpo缺失的斑马鱼模型表现出显著的Thpo表达减少和血小板减少症。此外,他们还评估了THPO受体激动剂对Thpo缺失斑马鱼模型的影响,发现这些激动剂可以显著增加血小板计数。

Wang等人[7]的研究表明,Thpo基因突变与日本儿童的再生障碍性贫血无关。

Chang等人[8]报道了小鼠Thpo基因位于16号染色体上的研究结果。

Bhat等人[9]构建了Thpo信号通路网络图,该图包括了48个分子关联、66个催化反应、100个基因调控事件、19个蛋白质转位事件和43个激活/抑制反应。这些数据为科学界提供了一个平台,以加速在Thpo信号通路研究领域的进一步研究。

Tracey等人[10]发现Thpo基因的表达受到昼夜节律的调节,并受到CLOCK转录因子的控制。在Clock基因敲除小鼠中,Thpo和Mpl的表达受到干扰,成熟巨核细胞数量增加,但巨核细胞群体中的倍性分布没有变化。

综上所述,Thpo基因在血小板生成中起着至关重要的作用。Thpo基因的突变与多种血液疾病有关,包括遗传性血小板增多症、先天性无巨核细胞血小板减少症等。此外,Thpo基因的表达受到昼夜节律的调节,并受到CLOCK转录因子的控制。Thpo基因的研究对于深入理解血小板生成的分子机制、预防和治疗相关血液疾病具有重要意义。

参考文献:
1. Stockklausner, Clemens, Duffert, C M, Cario, H, Streif, W, Kulozik, A E. 2021. Thrombocytosis in children and adolescents-classification, diagnostic approach, and clinical management. In Annals of hematology, 100, 1647-1665. doi:10.1007/s00277-021-04485-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33712866/
2. Houwing, Maite E, Koopman-Coenen, Eva A, Kersseboom, Rogier, Michel Zwaan, C, van den Heuvel-Eibrink, Marry M. 2015. Somatic thrombopoietin (THPO) gene mutations in childhood myeloid leukemias. In International journal of hematology, 102, 140-3. doi:10.1007/s12185-015-1759-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25728710/
3. Alasmari, Badriah G, Elzubair, Khalid, Alquraishi, Ali, Elzubair, Lina, Al Tala, Saeed. 2024. A Rare THPO Gene Mutation in a Saudi Female Child: A Case Report and Literature Review. In Cureus, 16, e70513. doi:10.7759/cureus.70513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39479124/
4. Capaci, Valeria, Adam, Etai, Bar-Joseph, Ifat, Pecci, Alessandro, Savoia, Anna. 2023. Defective binding of ETS1 and STAT4 due to a mutation in the promoter region of THPO as a novel mechanism of congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. In Haematologica, 108, 1385-1393. doi:10.3324/haematol.2022.281392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36226497/
5. Kimura, Hiroyuki, Onozawa, Masahiro, Matsukawa, Toshihiro, Kondo, Takeshi, Teshima, Takanori. 2024. Relative impact of THPO mutation causing hereditary thrombocythemia. In Experimental hematology, 134, 104208. doi:10.1016/j.exphem.2024.104208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38548144/
6. Yang, Lian, Wu, Liangliang, Meng, Panpan, Lin, Qing, Zhang, Yiyue. 2022. Generation of a thrombopoietin-deficient thrombocytopenia model in zebrafish. In Journal of thrombosis and haemostasis : JTH, 20, 1900-1909. doi:10.1111/jth.15772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35622056/
7. Wang, Xinan, Muramatsu, Hideki, Sakaguchi, Hirotoshi, Takahashi, Yoshiyuki, Kojima, Seiji. 2012. Mutation in the THPO gene is not associated with aplastic anaemia in Japanese children. In British journal of haematology, 158, 553-5. doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09185.x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22686250/
8. Chang, M S, Hsu, R Y, McNinch, J, Copeland, N G, Jenkins, N A. . The gene for murine megakaryocyte growth and development factor (thrombopoietin, Thpo) is located on mouse chromosome 16. In Genomics, 26, 636-7. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7607698/
9. Bhat, Firdous A, Advani, Jayshree, Khan, Aafaque Ahmad, Keshava Prasad, T S, Chatterjee, Aditi. 2018. A network map of thrombopoietin signaling. In Journal of cell communication and signaling, 12, 737-743. doi:10.1007/s12079-018-0480-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30039510/
10. Tracey, C J, Pan, X, Catterson, J H, Hussain, M M, Hartley, P S. . Diurnal expression of the thrombopoietin gene is regulated by CLOCK. In Journal of thrombosis and haemostasis : JTH, 10, 662-9. doi:10.1111/j.1538-7836.2012.04643.x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22284746/