Smad5-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Smad5-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-17205

品系全称

C57BL/6JCya-Smad5em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-17129-Smad5-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Smad5-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-17205) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型
TGF-β信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
SMAD family member 5
基因别称
1110051M15Rik,Dwf-C,Madh5,MusMLP
染色体号
Chr 13 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_008541 | Ensembl: ENSMUST00000069557
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~7
敲除长度
~15 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1328787Homozygotes for targeted null mutations exhibit vascular, craniofacial, and neural tube defects, improper turning, edema, and a deficiency of primordial germ cells. Mutants die between embryonic days 10.5 and 11.5.
Smad5,即small mothers against decapentaplegic 5,是Smad家族蛋白中的一员,主要参与骨形态发生蛋白(BMP)信号通路。Smad蛋白是一类细胞内信号转导分子,负责将转化生长因子-β(TGF-β)超家族成员的信号从细胞表面传递到细胞核,以控制基因表达。Smad5在多种生物学过程中发挥重要作用,包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。

Smad5在家族性肺动脉高压(PAH)的发生中具有重要作用。一项针对325名PAH患者的研究发现,23%的患者在已知PAH基因面板中存在突变。进一步的研究发现,在剩余的患者中,Smad5基因存在两种变异体,并通过临床和功能特征进行了描述。其中,一种变异体c.1175T>C p.(Leu392Pro)导致细胞活力显著升高,另一种变异体c.277T>A p.(Trp93Arg)导致细胞活力显著降低。这些研究结果提示,Smad5可能是PAH的潜在新基因,可用于基因诊断测试[1]。

Smad5在BMP信号通路中发挥关键作用。BMP是一类多功能生长因子,属于TGF-β超家族。BMP信号通路通过细胞表面的丝氨酸/苏氨酸激酶受体传递信号,将Smad1、5和8等下游分子激活,进而控制基因表达。Smad1、5和8是BMP受体下游的即时分子,在BMP信号转导中发挥核心作用。研究发现,Smad1/5/8被BMP受体磷酸化,并与相关蛋白Smad4结合,形成复合物进入细胞核,参与基因转录[3]。

Smad5在肝细胞癌(HCC)的发生中也具有重要作用。研究发现,在16个HCC细胞系中,有9个细胞系存在染色体5的异常。其中,有8个细胞系SMAD5基因拷贝数相对于倍性水平有所增加。此外,在17个HCC细胞系中,SMAD5 mRNA水平要么维持稳定,要么上调,这表明SMAD5基因在HCC中发生拷贝数增加和表达上调,而不是表达丢失。因此,SMAD5基因可能不作为肿瘤抑制基因在HCC中发挥作用[2]。

Smad5在肿瘤微环境中也发挥着重要作用。研究发现,肿瘤微环境中的基质细胞通过TGF-β-SMAD5轴直接靶向BCAT1,从而调节肿瘤细胞中支链氨基酸(BCAA)的代谢。在富含基质的PDAC肿瘤中,PDAC细胞对支链α-酮酸(BCKA)的依赖性显著增加。肿瘤微环境中的基质细胞通过TGF-β-SMAD5轴将细胞外基质内部化,为BCKA的分泌提供氨基酸前体。这些研究结果揭示了在胰腺肿瘤中具有治疗潜力的靶点[4]。

此外,Smad5在心血管系统中也具有重要作用。研究发现,Smad5基因的缺失导致心肌细胞发生凋亡。在Smad5基因敲除小鼠的胚胎干细胞分化系统中,心肌细胞在体外分化过程中出现萎缩和退化。电子显微镜观察到Smad5基因敲除胚胎和ES细胞分化细胞中的线粒体异常肿胀。此外,Smad5基因敲除心肌细胞中细胞色素c从线粒体泄漏到细胞质,线粒体膜电位显著降低。这些结果表明,Smad5介导的TGF-β信号可能通过维持线粒体完整性来保护心肌细胞免受凋亡,可能通过抑制p53介导的途径发挥作用[5]。

Smad5在胚胎造血过程中也发挥重要作用。研究发现,Smad5基因的缺失导致胚胎造血过程中高增殖潜能祖细胞的增殖增强。在Smad5基因敲除的胚胎干细胞分化系统中,与野生型相比,Smad5基因敲除的胚胎体中高增殖潜能集落形成细胞的数量显著增加。此外,Smad5基因敲除的高增殖潜能集落形成细胞表现出增强的自更新能力和对TGF-β1抑制的敏感性降低,这表明Smad5在TGF-β1调节胚胎高增殖潜能祖细胞中发挥重要作用[6]。

综上所述,Smad5是一种重要的细胞内信号转导分子,参与多种生物学过程,包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。Smad5在PAH、HCC、肿瘤微环境和心血管系统中具有重要作用。Smad5的研究有助于深入理解TGF-β超家族成员的信号转导机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1-7]。

参考文献:
1. Cao, Ding, Grünig, Ekkehard, Sirenko, Yuriy, Laugsch, Magdalena, Eichstaedt, Christina A. . SMAD5 as a novel gene for familial pulmonary arterial hypertension. In Clinical science (London, England : 1979), 139, 15-27. doi:10.1042/CS20241340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39631055/
2. Zimonjic, Drazen B, Durkin, Marian E, Keck-Waggoner, Catherine L, Thorgeirsson, Snorri S, Popescu, Nicholas C. . SMAD5 gene expression, rearrangements, copy number, and amplification at fragile site FRA5C in human hepatocellular carcinoma. In Neoplasia (New York, N.Y.), 5, 390-6. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14670176/
3. Chen, Di, Zhao, Ming, Mundy, Gregory R. . Bone morphogenetic proteins. In Growth factors (Chur, Switzerland), 22, 233-41. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15621726/
4. Zhu, Ziwen, Achreja, Abhinav, Meurs, Noah, Lawrence, Theodore S, Nagrath, Deepak. 2020. Tumour-reprogrammed stromal BCAT1 fuels branched-chain ketoacid dependency in stromal-rich PDAC tumours. In Nature metabolism, 2, 775-792. doi:10.1038/s42255-020-0226-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32694827/
5. Sun, Yanxun, Zhou, Jiang, Liao, Xudong, Chen, Quan, Yang, Xiao. 2005. Disruption of Smad5 gene induces mitochondria-dependent apoptosis in cardiomyocytes. In Experimental cell research, 306, 85-93. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15878335/
6. Liu, Bing, Sun, Yanxun, Jiang, Feizi, Yang, Xiao, Mao, Ning. 2002. Disruption of Smad5 gene leads to enhanced proliferation of high-proliferative potential precursors during embryonic hematopoiesis. In Blood, 101, 124-33. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393578/