ABCC6基因是ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族成员之一,主要在肝脏和肾脏中表达。ABCC6基因编码的蛋白是ABCC6转运蛋白,属于ABCC亚家族。ABCC6转运蛋白是一种ATP依赖性转运蛋白,主要位于肝细胞的基底外侧质膜上。ABCC6转运蛋白的具体生理功能和底物尚不明确,但研究表明,ABCC6转运蛋白可能参与将细胞内的化合物转运到细胞外环境中[6]。
ABCC6基因突变是假性黄瘤弹性纤维症(PXE)的主要原因。PXE是一种常染色体隐性遗传的多系统矿物质沉积疾病,其特征是皮肤、眼睛和血管组织中弹性纤维的钙化[2]。ABCC6基因突变导致ABCC6转运蛋白功能丧失,进而导致体内无机焦磷酸盐(PPi)水平降低。PPi是一种重要的矿物质沉积抑制剂,因此,PPi水平降低会导致矿物质沉积增加,从而引起PXE的病理改变。
除了PXE外,ABCC6基因突变还与婴儿期2型泛发性动脉钙化症等其他遗传性异位矿物质沉积症有关[1]。研究表明,ABCC6基因突变导致ABCC6转运蛋白功能丧失,进而导致PPi水平降低,从而引起矿物质沉积增加。因此,ABCC6基因突变是多种遗传性异位矿物质沉积症的重要原因。
ABCC6基因突变还可以导致其他疾病,例如β-地中海贫血小鼠模型中观察到ABCC6基因缺失导致的ABCC6蛋白水平降低,以及一些婴儿期泛发性动脉钙化症病例中发现的ABCC6基因突变[5]。这些研究结果表明,ABCC6基因突变可能与多种疾病的发生发展有关。
为了研究ABCC6基因在异位矿物质沉积症中的作用,研究人员通过小发卡RNA(shRNA)技术在HepG2细胞中稳定敲低ABCC6基因表达。结果显示,ABCC6基因敲低导致促进矿物质沉积的基因如TNAP的表达上调,同时抑制具有抗矿物质沉积活性的基因如NT5E、Fetuin A和Osteopontin的表达[5]。这表明,ABCC6基因缺失可能导致肝细胞中促进矿物质沉积的基因表达上调,从而引起异位矿物质沉积症。
此外,ABCC6基因缺失还可能导致其他ABC转运蛋白基因表达的改变。研究表明,ABCC6基因缺失的小鼠在肝脏、肾脏和白色脂肪组织中ABC转运蛋白基因的表达水平发生了改变[4]。这表明,ABCC6基因缺失可能导致其他ABC转运蛋白基因表达的改变,进而影响胆固醇和脂蛋白代谢。
为了治疗PXE和其他遗传性异位矿物质沉积症,研究人员正在探索基因治疗和药物治疗的策略。一项研究表明,使用腺病毒介导的ABCC6基因治疗可以显著降低PXE小鼠皮肤中的异位矿物质沉积[1]。此外,一些研究表明,使用药物如ATP释放促进剂或PPi类似物可以增加体内PPi水平,从而抑制异位矿物质沉积[3]。
综上所述,ABCC6基因编码的ABCC6转运蛋白在维持矿物质沉积平衡中发挥重要作用。ABCC6基因突变是多种遗传性异位矿物质沉积症的主要原因。ABCC6基因突变可能导致肝细胞中促进矿物质沉积的基因表达上调,以及其他ABC转运蛋白基因表达的改变。目前,基因治疗和药物治疗是治疗PXE和其他遗传性异位矿物质沉积症的重要策略。
参考文献:
1. Huang, Jianhe, Snook, Adam E, Uitto, Jouni, Li, Qiaoli. 2019. Adenovirus-Mediated ABCC6 Gene Therapy for Heritable Ectopic Mineralization Disorders. In The Journal of investigative dermatology, 139, 1254-1263. doi:10.1016/j.jid.2018.12.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30639429/
2. Germain, Dominique P. 2017. Pseudoxanthoma elasticum. In Orphanet journal of rare diseases, 12, 85. doi:10.1186/s13023-017-0639-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28486967/
3. Favre, Guillaume, Laurain, Audrey, Aranyi, Tamas, Martin, Ludovic, Lefthériotis, Georges. 2017. The ABCC6 Transporter: A New Player in Biomineralization. In International journal of molecular sciences, 18, . doi:10.3390/ijms18091941. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28891970/
4. Ibold, Bettina, Faust, Isabel, Tiemann, Janina, Knabbe, Cornelius, Hendig, Doris. 2019. Abcc6 deficiency in mice leads to altered ABC transporter gene expression in metabolic active tissues. In Lipids in health and disease, 18, 2. doi:10.1186/s12944-018-0943-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30611276/
5. Miglionico, Rocchina, Armentano, Maria Francesca, Carmosino, Monica, Bisaccia, Faustino, Ostuni, Angela. 2014. Dysregulation of gene expression in ABCC6 knockdown HepG2 cells. In Cellular & molecular biology letters, 19, 517-26. doi:10.2478/s11658-014-0208-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25169437/
6. Bergen, Arthur A B, Plomp, Astrid S, Hu, Xiaofeng, de Jong, Paulus T V M, Gorgels, Theo G M F. 2006. ABCC6 and pseudoxanthoma elasticum. In Pflugers Archiv : European journal of physiology, 453, 685-91. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16604369/