Lhx9-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Lhx9-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-17077

品系全称

C57BL/6JCya-Lhx9em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-16876-Lhx9-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Lhx9-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-17077) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
LIM homeobox protein 9
基因别称
3110009O07Rik,LH2B
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001025565 | Ensembl: ENSMUST00000019374
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~2.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1316721Homozygotes for a targeted null mutation exhibit failed proliferation of the somatic cells of the genital ridge resulting in lack of discrete gonad formation, infertility in both sexes, and female-like genitalia in genetically male mice.
Lhx9,也称为LIM-homeobox 9,是一种重要的转录因子,属于LIM-homeodomain基因家族。LIM-homeodomain基因家族在动物发育过程中发挥着关键作用,它们编码的蛋白通常具有一个或多个LIM结构域和一个homeodomain结构域。这些结构域使得LIM-homeodomain蛋白能够与DNA结合,并作为转录因子调控基因表达。Lhx9在多种组织和器官的发育中起着重要作用,包括生殖腺、肢体、心脏和神经系统[1,2,3,4,9]。

在生殖腺发育中,Lhx9的表达对于卵巢和睾丸的形成至关重要。Lhx9的缺失导致生殖腺发育不全,无法形成正常的卵巢或睾丸。Lhx9在生殖腺的发生过程中可能位于Sf1的上游,Sf1是一种核受体,对于生殖腺的发生是必需的[9]。

在肢体发育中,Lhx9的表达对于肢体的正确形成至关重要。Lhx9作为FGF和Shh信号通路的整合者,参与调控肢体的近端-远端(PD)和前-后(AP)轴的形成。Lhx9的表达与FGF10的表达在发育中的肢体芽基间充质中重叠,并且Lhx9 mRNA的表达在肢体芽基中依赖于FGF信号通路[1]。

在心脏发育中,Lhx9的表达对于心脏的正常发育至关重要。Lhx9的表达在心脏的发育过程中受到GATA4/FOG2转录复合物的调控。Lhx9的表达在E9.5时主要在心外膜原基和横隔中突出,而在E11.5时,LHX9α/β阳性的细胞仅限于心外膜间皮细胞。在正常心脏中,Lhx9α/β心外膜表达迅速下调;相比之下,Fog2基因缺失的小鼠未能下调Lhx9α/β的表达。从E11.5心脏中提取的染色质免疫沉淀结果表明,Lhx9是GATA4和FOG2的直接靶标。在瞬时转染研究中,Lhx9的顺式调控区域的表达受到FOG2的抑制,在有完整GATA4存在的情况下,而不是GATA4ki突变体,该突变体在结合FOG2的能力方面受损。总之,Lhx9基因代表了GATA4/FOG2抑制复合物在心脏发育中的第一个直接靶标[8]。

在神经系统发育中,Lhx9的表达对于神经元的分化和神经网络的构建至关重要。Lhx9在发育中的前脑、脊髓、前肢和后肢间充质以及泌尿生殖系统中都有表达。Lhx9与CLIM1和CLIM2的相互作用表明,它可能参与控制多种神经细胞类型的细胞分化。此外,Lhx9蛋白可能以组合的方式与其他LIM-homeodomain因子相互作用,这些因子在重叠的模式中表达[3,4]。

Lhx9在脊髓中调节运动频率,其衍生的兴奋性中间神经元通过调节运动输出的频率来调节运动活动。Lhx9衍生的神经元是纯兴奋性的,同侧投射。抑制Lhx9衍生的神经元的兴奋性或急性失活Lhx9衍生的神经元的神经元活动会导致运动样活动的频率降低,而不会改变协调模式。光遗传学激活Lhx9衍生的神经元促进运动样活动并调节运动活动的频率。Lhx9衍生的神经元的钙活性在运动样活动中表现出强烈的左右相位节奏。这项研究确定了一组独特的脊髓兴奋性神经元,它们调节运动输出的频率,并可能在小鼠中与脊髓中的其他种群一起在节律生成中发挥作用[7]。

Lhx9在癌症进展中也发挥着重要作用。Lhx9通过增强丙酮酸激酶PKM2的活性来诱导癌症干细胞中的糖酵解代谢重编程,从而促进胃癌的进展。Lhx9通过与PKM2的直接结合来增强其活性,并诱导GCSCs中的糖酵解代谢重编程。此外,Lhx9的敲低抑制了PKM2的活性和糖酵解代谢重编程,并抑制了GCSCs的增殖、迁移和侵袭能力。体内动物实验进一步证实,通过抑制PKM2活性和糖酵解代谢重编程,敲低Lhx9可以降低GCSCs在裸鼠中的致瘤能力。这些发现表明,Lhx9和PKM2在GCs中高表达,Lhx9可能通过转录激活PKM2来诱导糖酵解代谢重编程,从而增强GCSCs的恶性生物学特性,最终促进GC的进展[5]。

Lhx9还与p53相互作用,并抑制糖酵解。Lhx9在胶质瘤组织中的表达水平降低,Lhx9表达的升高抑制了胶质瘤细胞在液体培养基和软琼脂糖上的生长。在分子机制方面,发现Lhx9与p53相互作用,Lhx9的下调促进了与糖酵解相关的酶PGK1的表达并增加了乳酸含量。通过干扰Lhx9的表达,促进了胶质瘤细胞的致瘤性,而进一步干扰PGK1的表达则阻止了这种结果。总之,胶质瘤中Lhx9表达的降低激活了与糖酵解相关的酶PGK1的表达,从而促进了胶质瘤的发展,表明Lhx9-PGK1信号轴可以作为治疗胶质瘤的靶标[6]。

综上所述,Lhx9是一种重要的转录因子,在多种组织和器官的发育中发挥着关键作用。Lhx9在生殖腺、肢体、心脏和神经系统的发育中起着重要作用,并且与多种疾病的进展相关。Lhx9的研究有助于深入理解LIM-homeodomain基因家族的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Yang, Yisheng, Wilson, Megan J. 2015. Lhx9 gene expression during early limb development in mice requires the FGF signalling pathway. In Gene expression patterns : GEP, 19, 45-51. doi:10.1016/j.gep.2015.07.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26220830/
2. Yamazaki, Fumiyoshi, Møller, Morten, Fu, Cong, Klein, David C, Rath, Martin F. 2014. The Lhx9 homeobox gene controls pineal gland development and prevents postnatal hydrocephalus. In Brain structure & function, 220, 1497-509. doi:10.1007/s00429-014-0740-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24647753/
3. Rétaux, S, Rogard, M, Bach, I, Failli, V, Besson, M J. . Lhx9: a novel LIM-homeodomain gene expressed in the developing forebrain. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 19, 783-93. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9880598/
4. Bertuzzi, S, Porter, F D, Pitts, A, Wassif, C, Westphal, H. . Characterization of Lhx9, a novel LIM/homeobox gene expressed by the pioneer neurons in the mouse cerebral cortex. In Mechanisms of development, 81, 193-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10330499/
5. Zhao, Hongying, Jiang, Rongke, Feng, Zhijing, Wang, Xue, Zhang, Chunmei. 2023. Transcription factor LHX9 (LIM Homeobox 9) enhances pyruvate kinase PKM2 activity to induce glycolytic metabolic reprogramming in cancer stem cells, promoting gastric cancer progression. In Journal of translational medicine, 21, 833. doi:10.1186/s12967-023-04658-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37980488/
6. Luo, Xiangying, Ge, Jianwei, Chen, Tao, Bi, Changlong, Lan, Song. 2021. LHX9, a p53-binding protein, inhibits the progression of glioma by suppressing glycolysis. In Aging, 13, 22109-22119. doi:10.18632/aging.203436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34536269/
7. Bertho, Maëlle, Caldeira, Vanessa, Hsu, Li-Ju, Borgius, Lotta, Kiehn, Ole. 2024. Excitatory Spinal Lhx9-Derived Interneurons Modulate Locomotor Frequency in Mice. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 44, . doi:10.1523/JNEUROSCI.1607-23.2024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38438260/
8. Smagulova, Fatima O, Manuylov, Nikolay L, Leach, Lyndsay L, Tevosian, Sergei G. 2008. GATA4/FOG2 transcriptional complex regulates Lhx9 gene expression in murine heart development. In BMC developmental biology, 8, 67. doi:10.1186/1471-213X-8-67. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18577233/
9. Birk, O S, Casiano, D E, Wassif, C A, Porter, F D, Westphal, H. . The LIM homeobox gene Lhx9 is essential for mouse gonad formation. In Nature, 403, 909-13. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10706291/