Nabp1-KO 基因敲除小鼠

Nabp1，也称为hSSB2（human Single-Stranded DNA Binding protein 2），是一种编码22 kDa蛋白质的基因，该蛋白质在细胞核中高度表达，并含有N-末端OB（oligonucleotide/oligosaccharide binding）结构域。OB结构域是单链核苷酸结合蛋白中常见的结构域，Nabp1通过该结构域与单链核酸结合，而不与双链DNA结合。在基因表达调控中，Nabp1与另一个蛋白质Nabp2紧密相关，两者均由RORgamma2（retinoid-related orphan receptor gamma2）调节。RORgamma2在胸腺发育中起关键作用，Nabp1 mRNA的表达模式与RORgamma2相似，表明Nabp1的表达可能直接或间接地受RORgamma2的调控。Nabp1蛋白在细胞核中的定位，以及与单链核酸的结合特性，表明它在DNA修复、基因转录调控等生物学过程中发挥重要作用[1]。

在DNA损伤响应过程中，Nabp1和Nabp2与INTS3和C9ORF80形成复合物，这些复合物是Integrator复合物的一部分。Integrator复合物与RNA聚合酶II结合，并调节特定目标基因的转录终止。Integrator复合物通过切割snRNAs并将其加工成成熟形式来控制转录终止，这与转录终止机制紧密相关。此外，Integrator复合物还结合到复制依赖性组蛋白的3'末端以及具有多腺苷酸化转录本的基因的启动子近端区域。Integrator亚基的耗竭导致转录终止失败、组蛋白mRNA加工中断以及snRNA和组蛋白mRNA的多腺苷酸化。Integrator在启动子近端的结合负调节通常多腺苷酸化基因的表达，这表明Integrator复合物在RNA聚合酶II暂停位点发挥终止复合物的功能[2]。

在紫外线（UV）损伤的细胞响应中，Nabp1的表达水平在UVB照射后增加，并迅速结合到染色质上。Nabp1的耗竭导致Replication Protein A（RPA32）磷酸化显著降低，RPA32在UV诱导的DNA损伤位点定位受损。Nabp1的耗竭还导致NER蛋白Xeroderma Pigmentosum group C（XPC）的延迟招募，从而导致细胞对UVB的敏感性增加。此外，Nabp1对含有单个CPD的单链DNA以及具有双碱基错配的双链DNA具有亲和力。这些结果表明，Nabp1在细胞对UV暴露的响应中发挥重要作用[3]。

在乳腺癌研究中，miR-26a-5p的表达显著下调。过表达miR-26a-5p增强了顺铂诱导的DNA损伤和随后的细胞凋亡。有趣的是，miR-26a-5p在没有顺铂刺激的情况下促进了Fas的表达，这表明miR-26a-5p提供了一种超敏状态，以死亡受体介导的细胞凋亡，并增强了TNBC细胞对顺铂的敏感性。此外，miR-26a-5p负调节BARD1和NABP1的表达，导致同源重组修复缺陷（HRD）。过表达miR-26a-5p不仅促进了TNBC细胞对Olaparib的敏感性，还促进了顺铂和Olaparib的组合。这些结果表明，miR-26a-5p在TNBC的DNA损伤和合成致死中发挥重要作用[4]。

在鸡体重的研究中，Nabp1基因与体重性状相关。通过SLAF-seq技术进行的全基因组关联研究（GWAS）发现，与Nabp1基因邻近的SNP位点与28天和120天体重显著相关。这表明Nabp1基因可能参与调控鸡的生长发育过程[5]。

在喉鳞状细胞癌（LSCC）的研究中，与NABP1和SDPR基因最近的SNP位点rs11903757与LSCC患者的生存相关。携带rs11903757 GT基因型的LSCC患者具有较差的预后。这表明NABP1基因的遗传多态性可能与LSCC患者的生存相关[6]。

在亨廷顿病（HD）的研究中，NABP1基因在无症状和症状性HD阶段的基因共表达网络中表现出差异。NABP1基因编码的蛋白质在多种生物学途径中发挥作用，包括磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶活性、cAMP反应元件结合蛋白结合、蛋白酪氨酸激酶活性、电压门控钙通道活性、泛素蛋白连接酶活性和ATP结合等。此外，与NABP1基因相关的代谢物包括Ca2+、肌醇1,4,5-三磷酸、神经酰胺1-磷酸、多巴胺、高香草酸和L-酪氨酸。这些发现表明，NABP1基因在HD的发病机制中发挥重要作用[7]。

在藏猪的研究中，Nabp1基因被确定为高原藏猪适应性候选基因。在高原和低地藏猪中，与Nabp1基因相关的SNP位点被鉴定出来，表明Nabp1基因在藏猪对高原环境的适应中发挥作用。此外，Nabp1基因在低地藏猪中与生长和发育相关[8]。

在Nabp1和Nabp2的异源三聚体复合物中，INTS3和C9ORF80两个亚基在核苷酸结合中发挥重要作用。INTS3对ssRNA的亲和力高于ssDNA，而C9ORF80结合ssDNA但不结合ssRNA。INTS3和C9ORF80都不结合dsDNA、dsRNA或RNA-DNA杂交分子。INTS3和C9ORF80与Nabp1/2形成的异源三聚体复合物表现出比单独的Nabp1/2更弱的结合能力，其中hNABP1复合物更喜欢ssDNA，而hNABP2复合物更喜欢ssRNA。这些结果表明，INTS3和C9ORF80在Nabp1/2的生物学功能中发挥调节作用[9]。

综上所述，Nabp1基因编码的蛋白质在DNA修复、基因转录调控和细胞对DNA损伤的响应中发挥重要作用。Nabp1基因的表达和功能受到RORgamma2的调节，并与多种疾病的发生和发展相关。此外，Nabp1基因的遗传多态性可能与某些疾病的预后相关。Nabp1基因的研究有助于深入理解DNA损伤修复和基因表达调控的分子机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。