Tufm-KO 基因敲除小鼠

TUFM基因编码的是线粒体翻译延长因子Tu（EF-Tu），它是一种GTP酶，是线粒体蛋白翻译机制的一部分。当被激活时，它将氨酰-tRNAs递送到线粒体核糖体。TUFM基因的突变会导致线粒体功能障碍，并引起多种疾病，如COXPD4（线粒体呼吸链复合物I缺陷），该疾病以严重的早发性乳酸酸中毒、脑病和心肌病为特征。TUFM基因的突变还可以导致白质异常，其影像学表现与多发性硬化相似。

研究表明，TUFM基因的表达与多种疾病的发生发展密切相关。例如，TUFM基因的表达与胃肠道间质瘤的发生、进展和预后相关，TUFM基因敲低可以抑制胃肠道间质瘤细胞的迁移和增殖[5]。此外，TUFM基因的表达还与糖尿病心肌病的发生发展相关。AGO2（Argonaute2）是miRNA机制的核心成员，AGO2的亚细胞定位AGO2在糖尿病心肌细胞中减少。过表达线粒体AGO2可以减轻糖尿病引起的 cardiac dysfunction。AGO2招募TUFM，一种线粒体翻译延长因子，以激活电子传递链亚基的翻译并减少活性氧[1]。

线粒体在先天免疫信号传导中也发挥着重要作用。线粒体成分在功能障碍或损伤时释放或暴露，可以直接被先天免疫系统的受体识别，并触发免疫反应。此外，尽管启动可能独立于线粒体，但许多先天免疫反应仍然受到线粒体的调节，因为它们的信号级联的离散步骤发生在线粒体上或需要线粒体成分。最后，线粒体代谢物和线粒体的代谢状态在先天免疫细胞中调节精确的免疫反应，并塑造该细胞对刺激的反应方向和特征[2]。

MRG15（MORF4L1）是一种核染色质重塑因子，参与调节肝脏中脂质合成基因的表达。MRG15在NASH（非酒精性脂肪性肝炎）肝脏中的水平升高，炎症细胞因子通过增加其乙酰化来稳定MRG15。MRG15与外线粒体膜相关，并与线粒体Tu翻译延长因子（TUFM）相互作用并去乙酰化。去乙酰化的TUFM，尤其是在K82和K91位点，易受线粒体ClpXP蛋白酶系统的加速降解。肝脏中TUFM的减少导致自噬受损，氧化应激增加，NLRP3炎症小体途径激活。阻断MRG15的表达通过增加肝脏TUFM的稳定性保护肝脏免受NASH进展的影响[3]。

TUFM是一种自噬相关的线粒体翻译延长因子，位于线粒体外膜（OMM）的部分，通过其自噬功能抑制改变线粒体诱导的细胞凋亡。TUFM的诱导性耗竭增强了病毒感染细胞中改变线粒体的积累所引起的caspase-8介导的细胞凋亡。此外，TUFM耗竭促进了由TNF相关凋亡诱导配体处理引起的caspase-8激活，这可能是通过线粒体动力学和自噬的失调实现的。重要的是，我们揭示了OMM上自噬相关TUFM的存在和结构要求；TUFM N端线粒体靶向序列中的GxxxG基序对于自二聚化和自噬是必需的。此外，我们还发现自噬相关TUFM易受泛素-蛋白酶体介导的降解，但在自噬或自噬激活时稳定。此外，自噬相关TUFM的过表达可以抑制caspase-8激活。这些研究扩展了我们对自噬调节细胞凋亡的知识，并可能为癌症和病毒性疾病的治疗提供一个新的战略基础[4]。

综上所述，TUFM基因编码的线粒体翻译延长因子EF-Tu在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括线粒体蛋白翻译、细胞凋亡、免疫反应和疾病发生发展。TUFM基因的突变和表达异常与多种疾病相关，如COXPD4、NASH、糖尿病心肌病和胃肠道间质瘤。TUFM基因的研究有助于深入理解线粒体功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。