Fam118b-KO 基因敲除小鼠

Fam118B，也称为家族118B，是一种新近发现的细胞核Cajal小体的组成部分。Cajal小体是细胞核中的特殊动态区域，参与小核核糖核蛋白（snRNPs）的生物合成。由于Cajal小体在细胞中发挥着多样且关键的作用，因此识别其组成成分对于深入理解其功能具有重要意义。Fam118B在多种细胞系中广泛表达，其过表达会改变Cajal小体的形态，而其缺失则会破坏Cajal小体成分的定位，包括coilin、运动神经元存活蛋白（SMN）和Sm蛋白D1（SmD1，也称为SNRPD1）。此外，Fam118B的缺失会降低剪接能力，抑制细胞增殖，并减少SmD1的对称二甲基精氨酸修饰，从而减弱SMN与Sm蛋白的结合。这些结果表明，Fam118B通过调节SmD1的对称二甲基精氨酸修饰，在Cajal小体形成、snRNP生物合成和细胞存活中发挥着重要作用[3]。

Fam118B与YAP1基因融合在人类癌症中具有重要意义。YAP1是一种转录共激活因子，是Hippo信号通路的主要效应因子，与人类癌症的发生发展密切相关。研究发现，YAP1基因融合，包括YAP1-MAMLD1、YAP1-FAM118B、YAP1-TFE3和YAP1-SS18，在多种人类癌症中具有致癌作用。这些YAP1融合蛋白表现出TEAD依赖性的YAP活性，并且一些融合蛋白还表现出C'端融合伴侣的活性。这些YAP1融合蛋白的YAP活性对Hippo通路的负性调控具有抵抗力，因为它们具有构成性核定位和抵抗降解的特性。通过破坏这些致癌性YAP1融合蛋白的TEAD结合域，可以抑制体内肿瘤的形成，而药理学抑制YAP1-TEAD相互作用可以抑制体外YAP1融合表达细胞系的生长。这些结果突出了这些基因融合中发现的TEAD依赖性YAP活性对于致癌作用的重要性，并将这些YAP功能作为YAP1融合阳性肿瘤的潜在治疗靶点[2]。

YAP1-FAM118B融合在儿童和青少年/青年期脑膜瘤中具有重要作用。脑膜瘤是一种主要影响成年人的中枢神经系统肿瘤，其中不到1%的病例在儿童或青少年期被诊断。研究发现，在脑膜瘤中，大约50%的病例存在NF2基因的体细胞变异。NF2是YAP信号通路的上游负性调节因子，NF2蛋白产物Merlin的缺失会导致YAP过表达和靶基因的转录。这种失调机制在NF2驱动的脑膜瘤中有所描述，但NF2非依赖性肿瘤发生的机制仍需进一步研究。在一项针对脑膜瘤患者的综合分子分析研究中，研究人员发现了一例YAP1-FAM118B融合的脑膜瘤病例，该融合之前仅在幕上室管膜瘤中报道过。该肿瘤的病理学特征显著，表现为总体胶原丰富的基质中具有突出的钙化纤维结节。为了深入了解这一发现，研究人员随后评估了11例儿童和青少年/青年期脑膜瘤患者的基因图谱，其中在数据库中又发现了一例YAP1-FAM118B基因融合。转录组分析表明，YAP1融合脑膜瘤与NF2驱动的脑膜瘤在生物学上有所不同。然而，与其它脑膜瘤类似，YAP1融合脑膜瘤也表现出EGFR和MET的过表达。DNA甲基化分析进一步区分了YAP1融合脑膜瘤和室管膜瘤。综上所述，研究扩大了与NF2野生型脑膜瘤相关的体细胞变异的基因谱，包括YAP1-FAM118B融合，并支持了潜在的信号通路异常，这些通路可能成为治疗干预的靶点[1]。

Fam118B在室管膜瘤中也具有重要作用。室管膜瘤是一种中枢神经系统肿瘤，与YAP1基因融合密切相关。研究发现，在室管膜瘤中，YAP1-FAM118B融合和YAP1-MAMLD1融合可以导致纺锤细胞样肿瘤的形成。此外，通过CRISPR/Cas9系统诱导的基因组重排可以成功地在培养细胞中诱导内源性RELA融合事件，并在小鼠脑中进行体内基因组编辑，导致形成含有Rela融合基因的室管膜瘤样脑肿瘤。这些结果表明，涉及Rela位点的染色体重排是Rela融合驱动的室管膜瘤形成的原因，并且YAP1融合基因在小鼠中也是致癌的[4]。

Fam118B在室管膜瘤的分子分型中也具有重要价值。研究发现，通过RT-PCR和Sanger测序，可以识别幕上室管膜瘤中最常见的RELA和YAP1融合转录本类型。此外，LAMA2和NELL2基因表达和免疫表型对于准确分层后颅窝室管膜瘤的分子亚型价值有限，而H3K27me3的免疫组化染色可以作为一种可靠的方法来准确诊断后颅窝室管膜瘤的亚型。这些研究结果强调了在大多数情况下（49/60；81.7%）使用简化策略对室管膜瘤进行分子分型的可行性，并提出了一种基于这些经过验证的低成本方法的协调流程图，以帮助临床决策，并减少在研究协议之外对NGS评估的需求[5]。

总之，Fam118B作为一种新发现的Cajal小体组成部分，在Cajal小体形成、snRNP生物合成和细胞存活中发挥着重要作用。Fam118B与YAP1基因融合在多种人类癌症中具有致癌作用，并且是儿童和青少年/青年期脑膜瘤和室管膜瘤中的重要分子事件。这些发现为理解Fam118B和YAP1融合在癌症发生发展中的作用提供了新的见解，并可能为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。