Vrk1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Vrk1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-16904

品系全称

C57BL/6JCya-Vrk1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-22367-Vrk1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Vrk1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-16904) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
vaccinia related kinase 1
基因别称
51PK,Gm40568,Gm46378
染色体号
Chr 12 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001364367 | Ensembl: ENSMUST00000220629
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~0.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1261847Males homozygous for a hypomorphic gene trap show progressive loss of proliferating spermatogonia, lack of meiotic cells and mature sperm and early onset sterility, whereas females show complete sterility due to defects in meiotic progression during oogenesis and failure of oocyte fertilization.
VRK1,也称为vaccinia-related kinase 1,是一种核内的丝氨酸-苏氨酸激酶。它参与了多种细胞生物学过程,包括细胞周期的调控、染色质结构的维持、DNA损伤修复以及Cajal小体的稳定性。VRK1在多种肿瘤中表现出过表达,与不良预后相关,并且被认为是一种潜在的药物发现靶点[1,2]。

在细胞周期调控方面,VRK1磷酸化多个转录因子,包括p53、组蛋白以及与DNA损伤响应途径相关的蛋白质。它调控细胞周期的进入,G2/M期染色质凝缩,高尔基体片段化,Cajal小体动力学和有丝分裂中的核膜组装[1]。VRK1还控制着与组蛋白乙酰化相关的初始染色质松弛,以及非同源末端连接(NHEJ)DNA修复途径,后者涉及γH2AX、NBS1和53BP1焦点的形成,所有这些都被VRK1磷酸化,以响应电离辐射或化疗[1]。

在DNA损伤修复方面,VRK1与DNA损伤修复蛋白相关,并通过调节DNA-PK稳定性来增强卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性[7]。此外,VRK1的失活会导致DNA损伤和基因组不稳定性增加,从而抑制非同源末端连接(NHEJ)[7]。

VRK1还与多种神经退行性疾病相关,包括脊髓性肌萎缩症(SMA)、Charcot-Marie-Tooth病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和遗传性痉挛性截瘫[3,6,9]。VRK1的致病性变异主要位于蛋白质序列中的三个簇中,这些变异是隐性的,且在纯合子或复合杂合子患者中表现出临床表型[3]。VRK1的致病性变异会导致Cajal小体的稳定性和组装受损,进而影响RNA的成熟和处理,以及神经元中RNPs沿轴突的迁移[3]。

VRK1还与神经母细胞瘤、成人和儿科胶质瘤等神经系统癌症的生存相关[4,5]。在这些癌症中,VRK1依赖性与VRK2的表达呈负相关。VRK2的敲除使细胞对VRK1的缺失敏感,反之,VRK2的过表达在VRK1缺失的情况下增加了细胞活力[4]。DNA甲基化与VRK2启动子低表达相关,这表明VRK1可能是这些癌症中的一种合成致死靶点[4]。

在食管癌中,VRK1及其下游基因BANF1的表达水平高于邻近的正常组织[8]。VRK1和BANF1的表达水平对于检测食管鳞状细胞癌(ESCC)患者具有一定的预测价值,这表明它们可能是食管癌的潜在治疗靶点[8]。

综上所述,VRK1是一种在多种细胞生物学过程中发挥重要作用的核内丝氨酸-苏氨酸激酶。它在细胞周期调控、染色质结构的维持、DNA损伤修复以及Cajal小体的稳定性方面发挥着重要作用。VRK1在多种肿瘤中表现出过表达,与不良预后相关,并且被认为是一种潜在的药物发现靶点。此外,VRK1还与多种神经退行性疾病相关,包括脊髓性肌萎缩症、Charcot-Marie-Tooth病、肌萎缩侧索硬化症和遗传性痉挛性截瘫。VRK1的研究有助于深入理解其在正常细胞功能和疾病发生中的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Shields, Julie A, Meier, Samuel R, Bandi, Madhavi, Huang, Alan, Emmanuel, Natasha. . VRK1 Is a Synthetic-Lethal Target in VRK2-Deficient Glioblastoma. In Cancer research, 82, 4044-4057. doi:10.1158/0008-5472.CAN-21-4443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36069976/
2. Campillo-Marcos, Ignacio, García-González, Raúl, Navarro-Carrasco, Elena, Lazo, Pedro A. 2021. The human VRK1 chromatin kinase in cancer biology. In Cancer letters, 503, 117-128. doi:10.1016/j.canlet.2020.12.032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516791/
3. Lazo, Pedro A, Morejón-García, Patricia. 2023. VRK1 variants at the cross road of Cajal body neuropathogenic mechanisms in distal neuropathies and motor neuron diseases. In Neurobiology of disease, 183, 106172. doi:10.1016/j.nbd.2023.106172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257665/
4. Li, Jin, Wang, Tingting, Pei, Lu, Sun, Tiange, Liu, Hongchun. 2017. Expression of VRK1 and the downstream gene BANF1 in esophageal cancer. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 89, 1086-1091. doi:10.1016/j.biopha.2017.02.095. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28298069/
5. So, Jonathan, Mabe, Nathaniel W, Englinger, Bernhard, Filbin, Mariella G, Hahn, William C. 2022. VRK1 as a synthetic lethal target in VRK2 promoter-methylated cancers of the nervous system. In JCI insight, 7, . doi:10.1172/jci.insight.158755. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36040810/
6. Sung, Angela, Moretti, Paolo, Shaibani, Aziz. 2021. Adult-Onset Spinal Muscular Atrophy due to Mutations in the VRK1 Gene. In Neurology. Genetics, 7, e599. doi:10.1212/NXG.0000000000000599. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34169149/
7. Kim, Do Yeon, Yun, Hyeseon, You, Ji-Eun, Koh, Dong-In, Jin, Dong-Hoon. 2024. Inactivation of VRK1 sensitizes ovarian cancer to PARP inhibition through regulating DNA-PK stability. In Experimental cell research, 438, 114036. doi:10.1016/j.yexcr.2024.114036. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38614421/
8. Oliveira, D, Assoni, A F, Alves, L M, Ferrari, M R, Zatz, M. 2024. ALS-associated VRK1 R321C mutation causes proteostatic imbalance and mitochondrial defects in iPSC-derived motor neurons. In Neurobiology of disease, 198, 106540. doi:10.1016/j.nbd.2024.106540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38806131/
9. Valbuena, Alberto, López-Sánchez, Inmaculada, Lazo, Pedro A. 2008. Human VRK1 is an early response gene and its loss causes a block in cell cycle progression. In PloS one, 3, e1642. doi:10.1371/journal.pone.0001642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18286197/