Mak-KO 基因敲除小鼠

基因MAK，全称为male germ cell-associated kinase，是一种编码蛋白激酶的基因，它在哺乳动物的睾丸生殖细胞中高度表达。MAK基因的预测产物包含622个氨基酸，并具有蛋白激酶保守基序，特别是在其氨基末端区域。在激酶结构域中，MAK与裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）、酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）和人类的cdc2-CDC28基因家族约40%相同，但与其他大多数蛋白激酶基因产物相似性较低。MAK基因的表达具有高度的组织特异性，其转录本几乎只在进入和经过减数分裂的睾丸细胞中检测到，而在卵母细胞和减数分裂后的卵巢细胞中几乎检测不到。这些结果提示MAK基因在精子发生中发挥着重要作用[1]。

MAK基因的突变与遗传性视网膜疾病有关。一项研究发现，一个单倍体土耳其家族中唯一的受影响的成员在MAK基因中有一个纯合无义突变，该家族患有视网膜色素变性（RP）。MAK编码一种与睫状体相关的丝裂原活化蛋白激酶，其功能从鞭毛藻类（Chlamydomonas reinhardtii）到人类都得到了保守。在小鼠和其他模型生物体中，MAK同源物的突变导致异常长的睫状体，并在小鼠中导致光感受器快速退化。对其他RP患者的后续序列分析发现了五个MAK错义突变的先证者。其中两个突变改变了所有已知激酶中保守的氨基酸，体外激酶分析表明这些突变导致激酶活性丧失。因此，激酶活性对于MAK在人类中的功能至关重要。这项研究突出了CRX作为一个直接转录调节视网膜光感受器中睫状体基因的调节因子的作用，并证明了基于CRX的顺式调控图谱在优先排序候选基因中的有效性，这应该广泛适用于一系列视网膜疾病[3]。

MAK基因的突变与视网膜色素变性（RP）有关。研究发现，MAK基因突变导致的RP在Ashkenazi犹太人群体中尤为常见，其携带频率为1/55。所有MAK基因突变的患者中，除一人外，均为9号外显子中的同一截断突变，且具有Ashkenazi犹太血统。视觉敏锐度可以在80多岁时仍然正常。动视力图显示，早期在颞上象限出现丧失。随着疾病的进展，上部和中周功能丧失，但鼻侧视野保持不变。在晚期阶段，只有一个中央岛存在。色素性视网膜病变在鼻上象限不太明显。杆介导的视力异常但可检测到残留视野；所有患者都存在杆>锥功能障碍。光感受器层厚度在中央正常，但随着离心率降低。在研究的阶段，没有证据表明光感受器纤毛变长。MAK型ARRP的疾病表达模式与常染色体显性RP的模式有某些相似之处，特别是由RP1突变引起的类型。这种表型的相似性很有趣，因为实验证据表明Mak和RP1在光感受器纤毛中相互作用[2]。

MAK基因的突变也与视网膜色素变性（RP）有关。一项研究发现，在两个MAK基因的不同等位基因中发现了两个新突变，这些突变导致了一个75岁的英国女性患有RP，发病于40多岁，没有相关的家族史。这些突变是通过下一代测序一个包含111个与RP和RP样表型相关的基因的基因面板确定的。两个新的null突变在MAK基因内被发现。第一个c.1195_1196delAC p.(Thr399fs)，是一个两碱基缺失，在9号外显子中产生移码，预测会导致无义介导的降解。第二个，c.279-2A>G，涉及4号外显子上游的剪接供体保守位点，预测会导致异常剪接。该个体的RP的自然史与先前描述的MAK突变一致，比其他光感受器睫状体病变相关疾病更轻微。我们建议将MAK纳入更广泛的遗传测试，以对所有患有RP的个体进行测试[4]。

综上所述，MAK基因在哺乳动物的睾丸生殖细胞中高度表达，并在精子发生中发挥着重要作用。MAK基因的突变与遗传性视网膜疾病，尤其是视网膜色素变性（RP）有关。这些突变导致异常的睫状体长度和光感受器退化，影响视觉功能。MAK基因的研究有助于深入理解其在精子发生和视网膜疾病中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。