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Bbc3-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
BCL2 binding component 3
基因别称
PUMA，PUMA/JFY1
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_133234 | Ensembl: ENSMUST00000002152
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2181667Mice homozygous for disruptions in this gene display abnormalities in apoptosis but otherwise are phenotypically normal.
Bbc3，也称为Puma（p53 upregulated modulator of apoptosis），是一种重要的细胞凋亡调控基因，属于BH3-only Bcl-2家族成员。BH3-only蛋白质通过其BH3结构域与其他Bcl-2家族成员结合，触发与细胞凋亡相关的线粒体事件。Bbc3的表达受到多种细胞死亡和生存信号的调节，包括DNA损伤、p53信号通路、糖皮质激素、血清剥夺和生长因子等。Bbc3的过度表达与多种疾病的发生发展密切相关，包括糖尿病、急性髓系白血病、肺纤维化和神经毒性等。
Bbc3在胰岛损伤中的作用已被广泛研究。长期胰腺冷缺血会导致胰岛数量和活力下降，影响胰岛移植的效果。研究发现，冷保存和复温过程中的胰岛损伤与Bbc3基因的表达上调有关。在冷保存过程中，胰岛细胞受到氧化应激和细胞凋亡的影响，而Bbc3基因的表达上调进一步加剧了这些损伤。通过沉默Bbc3基因，可以改善胰岛细胞的线粒体活力和存活率，提示Bbc3在胰岛损伤中发挥重要作用[1]。
Bbc3基因的表达也受到微RNA的调控。研究发现，将微RNA靶点包含在编码细胞凋亡蛋白的mRNA中，可以防止其在健康细胞中表达，同时触发癌细胞的凋亡。例如，将微RNA靶点包含在编码Caspase或PUMA的mRNA中，可以抑制其在健康肝细胞中的表达，同时触发肝细胞癌细胞的凋亡。这为利用mRNA治疗选择性诱导癌细胞凋亡提供了新的思路[2]。
Bbc3基因的表达还受到多种细胞信号通路的调控。例如，Bbc3基因的表达可以被p53信号通路激活，p53通过结合Bbc3启动子区域的p53结合位点，直接调控Bbc3基因的转录。此外，Bbc3基因的表达也可以被p53非依赖性的细胞凋亡信号通路激活，如糖皮质激素处理胸腺细胞和血清剥夺肿瘤细胞等。这些结果表明，Bbc3基因的表达受到多种细胞信号通路的调控，参与细胞死亡和生存信号的转导[3]。
Bbc3基因在急性髓系白血病（AML）的发生发展中发挥重要作用。研究发现，BCL-2的高表达和DNA高甲基化是AML细胞存活和治疗耐药的主要原因。5-Azacitidine（5-Aza）是一种去甲基化剂，可以抑制DNA甲基化，促进基因表达。研究发现，5-Aza可以诱导AML细胞凋亡，并增强BCL-2选择性抑制剂venetoclax的抗肿瘤活性。机制研究表明，5-Aza通过转录诱导BH3-only蛋白NOXA，从而激活AML细胞的内质网应激反应（ISR）和细胞凋亡通路。PMAIP1（NOXA）的敲除实验证实了其在5-Aza/venetoclax联合治疗中的重要作用[4]。
Bbc3基因的表达还可以被自噬途径调控。研究发现，Bbc3/PUMA是分子伴侣介导的自噬（CMA）的底物。CMA通过将Bbc3与HSPA8/HSC70（热休克蛋白70kDa蛋白8）结合，将其转运到溶酶体进行降解。抑制CMA会导致Bbc3的稳定，从而增加AML细胞对TNF诱导的细胞凋亡的敏感性。此外，TNF处理可以诱导IKBKB/IKKβ介导的Bbc3 Ser10磷酸化，从而阻止Bbc3被CMA降解，进一步促进TNF诱导的细胞凋亡[5]。
Bbc3基因在神经细胞中的表达也受到内质网应激（ER应激）的调控。研究发现，在人类SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中，tunicamycin（一种蛋白质糖基化抑制剂）可以诱导ER应激，并激活细胞凋亡通路。微阵列分析发现，Bbc3/PUMA是ER应激诱导的细胞凋亡过程中最强烈诱导的细胞凋亡基因。Bbc3/PUMA的表达与细胞色素c的释放和caspase-9和caspase-3的激活相关。在p53缺陷的人类细胞中，ER应激剂thapsigargin也可以诱导Bbc3/PUMA的表达。此外，Bbc3/PUMA的过表达足以触发SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞的凋亡，而Bbc3/PUMA缺陷的人类细胞对ER应激诱导的凋亡表现出显著降低的敏感性[6]。
Bbc3基因在巨噬细胞中的作用也受到研究。研究发现，在硅肺病中，二氧化硅颗粒被肺泡巨噬细胞吞噬，激活内源性和外源性凋亡信号通路。Bbc3/PUMA作为一种凋亡诱导因子，其在巨噬细胞中的作用尚不清楚。研究发现，二氧化硅可以诱导巨噬细胞中Bbc3的表达增加，并促进巨噬细胞的活化和凋亡。通过特异性siRNA敲低Bbc3的表达可以显著缓解二氧化硅诱导的巨噬细胞损伤。此外，二氧化硅还可以诱导巨噬细胞中的自噬增加，而抑制Bbc3可以降低自噬的发生。在硅肺病小鼠模型中，Bbc3基因敲除小鼠表现出自噬和纤维化进展的降低，提示Bbc3在硅肺病的发生发展中发挥重要作用[7]。
Bbc3基因在神经胶质细胞中的作用也受到研究。研究发现，Bbc3是一种已知的凋亡诱导因子，但其对神经胶质细胞存活的影响尚不清楚。除了经典的转录因子TRP53外，Mir143也参与Bbc3表达的调控。研究发现，Mir143-BBC3级联反应通过调节凋亡和自噬的相互作用，介导神经胶质细胞的存活。自噬抑制可以加速苯丙胺诱导的细胞凋亡，而自噬诱导可以减轻苯丙胺对神经胶质细胞存活的影响。此外，抗Mir143依赖的BBC3上调可以逆转苯丙胺诱导的神经胶质细胞存活减少，这表明Mir143-BBC3在神经胶质细胞的存活中发挥重要作用[8]。
综上所述，Bbc3基因是一种重要的细胞凋亡调控基因，参与多种生物学过程的调控，包括胰岛损伤、AML、肺纤维化和神经毒性等。Bbc3基因的表达受到多种细胞信号通路的调控，包括p53信号通路、ER应激和自噬途径等。Bbc3基因的研究有助于深入理解细胞凋亡的机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Omori, Keiko, Kobayashi, Eiji, Komatsu, Hirotake, Takahashi, Masafumi, Mullen, Yoko. 2016. Involvement of a proapoptotic gene (BBC3) in islet injury mediated by cold preservation and rewarming. In American journal of physiology. Endocrinology and metabolism, 310, E1016-26. doi:10.1152/ajpendo.00441.2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27117005/
2. Jain, Ruchi, Frederick, Josh P, Huang, Eric Y, Moore, Melissa J, Chakraborty, Tirtha. 2018. MicroRNAs Enable mRNA Therapeutics to Selectively Program Cancer Cells to Self-Destruct. In Nucleic acid therapeutics, 28, 285-296. doi:10.1089/nat.2018.0734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30088967/
3. Han, J, Flemington, C, Houghton, A B, Zhu, L, Chittenden, T. . Expression of bbc3, a pro-apoptotic BH3-only gene, is regulated by diverse cell death and survival signals. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98, 11318-23. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11572983/
4. Jin, Sha, Cojocari, Dan, Purkal, Julie J, Leverson, Joel D, Phillips, Darren C. 2020. 5-Azacitidine Induces NOXA to Prime AML Cells for Venetoclax-Mediated Apoptosis. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 26, 3371-3383. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-1900. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32054729/
5. Xie, Wei, Zhang, Lei, Jiao, Haifeng, Han, Jiahuai, You, Han. . Chaperone-mediated autophagy prevents apoptosis by degrading BBC3/PUMA. In Autophagy, 11, 1623-35. doi:10.1080/15548627.2015.1075688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26212789/
6. Reimertz, Claus, Kögel, Donat, Rami, Abdelhaq, Chittenden, Thomas, Prehn, Jochen H M. 2003. Gene expression during ER stress-induced apoptosis in neurons: induction of the BH3-only protein Bbc3/PUMA and activation of the mitochondrial apoptosis pathway. In The Journal of cell biology, 162, 587-97. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12913114/
7. Liu, Haijun, Cheng, Yusi, Yang, Jian, Chao, Jie, Liao, Hong. 2017. BBC3 in macrophages promoted pulmonary fibrosis development through inducing autophagy during silicosis. In Cell death & disease, 8, e2657. doi:10.1038/cddis.2017.78. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28277537/
8. Zhang, Yuan, Shen, Kai, Bai, Ying, Hu, Gang, Yao, Honghong. 2016. Mir143-BBC3 cascade reduces microglial survival via interplay between apoptosis and autophagy: Implications for methamphetamine-mediated neurotoxicity. In Autophagy, 12, 1538-59. doi:10.1080/15548627.2016.1191723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27464000/
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