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Mfsd8-KO 基因敲除小鼠

Mfsd8-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Mfsd8-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-16648

品系全称

C57BL/6NCya-Mfsd8em1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-72175-Mfsd8-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Mfsd8-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-16648) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
major facilitator superfamily domain containing 8
基因别称
2810423E13Rik，Cln7
染色体号
Chr 3 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_028140 | Ensembl: ENSMUST00000026859
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.6 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1919425Mice homozygous for a null allele exhibit accumulation of autofluorescent material in the brain and peripheral tissues, retinal photoreceptor degeneration, presence of dense lamellar bodies in neurons, and a late-onset reactive gliosis and subtle astrogliosis in the brain.
更多信息
MFSD8，也称为Facilitator Superfamily Domain Containing 8，是一种编码膜结合溶酶体蛋白的基因。MFSD8突变与多种疾病相关，包括神经元蜡样脂褐质沉积症7型（CLN7）和锥-杆营养不良。CLN7是一种溶酶体储存疾病，其特征包括神经炎症、光感受器细胞和神经变性以及脑和周围组织中自荧光脂褐质的积累。MFSD8基因突变主要导致CLN7的晚婴儿型，表现为进行性运动和智力退行、癫痫发作、共济失调和视力障碍。MFSD8蛋白在维持溶酶体功能和神经元健康中发挥着重要作用，其突变导致溶酶体功能障碍和神经变性。

研究发现，MFSD8基因突变与CLN7的晚婴儿型相关，表现为进行性运动和智力退行、癫痫发作、共济失调和视力障碍。这些突变导致MFSD8蛋白的功能丧失，进而引起溶酶体功能障碍和神经变性。此外，MFSD8基因突变还与锥-杆营养不良相关，这是一种影响视网膜的遗传性疾病，导致视力丧失。

为了测试腺相关病毒（AAV）基因治疗在CLN7疾病中的有效性和安全性，研究人员进行了一项体外研究，发现AAV2/MFSD8可以剂量依赖性地挽救CLN7患者的成纤维细胞中的溶酶体功能。此外，他们还进行了一项体内疗效研究，使用脑室内注射AAV9/MFSD8治疗Mfsd8-/-小鼠。结果显示，高剂量的AAV9/MFSD8在P7-P10时显著提高了MFSD8 mRNA的表达，改善了线粒体ATP合酶亚基c的积累和胶质纤维酸性蛋白免疫反应，恢复了受损的行为，将中位寿命翻倍，并延长了正常的体重增长。这些结果表明，AAV9/MFSD8在CLN7疾病的临床前模型中既有效又安全[1]。

MFSD8基因突变与CLN7疾病相关，并且MFSD8基因突变也与锥-杆营养不良相关。研究人员通过全外显子测序和生物信息学分析，发现两个伊朗家庭中的MFSD8基因存在缺失功能变异。这些变异与晚婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症相关，并且与一种称为非综合征性黄斑营养不良伴中央锥体受累的锥-杆营养不良相关。这些结果支持了晚婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症和非综合征性黄斑营养不良伴中央锥体受累是同一突变的不同表型，并且强调了考虑MFSD8表型的轻微性以避免误诊和提供准确的遗传咨询的重要性[2]。

研究人员通过插入lacZ基因捕获盒到Mfsd8基因的外显子1和外显子2之间，在老鼠中破坏了Mfsd8基因。他们发现，Mfsd8基因缺失的老鼠表现出与人类CLN7疾病相似的特征，包括脑和周围组织中自荧光脂褐质的积累，以及小脑和特定脑区神经元核中线粒体ATP合酶亚基c的积累。此外，突变老鼠的视网膜中光感受器细胞发生变性，并且在10个月大时出现轻微的反应性小胶质细胞增生和微弱的星形胶质细胞增生。这些结果表明，Mfsd8基因缺失的老鼠模型可以部分地模拟人类CLN7疾病的神经病理学特征，为研究CLN7疾病机制提供了动物模型[3]。

研究人员通过全外显子测序和生物信息学分析，发现一个中国家庭中存在MFSD8基因的新型复合杂合变异。这些变异与孤立性黄斑营养不良相关，这是一种导致视力丧失的视网膜疾病。研究人员发现，这些变异可能导致MFSD8蛋白的功能丧失，从而引起视网膜变性。这项研究扩大了MFSD8基因突变谱，并可能为这个家庭提供更准确的遗传咨询[5]。

此外，研究人员还发现MFSD8基因突变与额颞叶痴呆（FTLD）相关。FTLD是一种影响大脑额颞叶的神经退行性疾病。研究人员进行了一项病例对照研究，比较了病理诊断的FTLD患者和认知正常的老年人。他们发现，MFSD8基因中罕见变异的总体负担与FTLD风险相关。此外，他们还发现，在FTLD患者中，MFSD8蛋白水平升高，以及溶酶体和自噬相关蛋白的增加。这些结果表明，MFSD8基因突变可能与FTLD的发病机制有关，并且MFSD8相关的溶酶体功能障碍可能对FTLD的病理学有贡献[4]。

综上所述，MFSD8基因突变与多种疾病相关，包括CLN7疾病、锥-杆营养不良和FTLD。这些疾病表现为神经炎症、光感受器细胞和神经变性以及脑和周围组织中自荧光脂褐质的积累。研究人员已经开发了一种AAV基因治疗方法，在CLN7疾病的临床前模型中显示出有效性和安全性。此外，研究人员还发现MFSD8基因突变与FTLD风险相关，并且MFSD8相关的溶酶体功能障碍可能对FTLD的病理学有贡献。这些研究为深入理解MFSD8基因在疾病发生机制中的作用提供了重要信息，并为开发针对这些疾病的治疗方法提供了新的思路和策略。

参考文献：
1. Chen, Xin, Dong, Thomas, Hu, Yuhui, Mazzulli, Joseph R, Gray, Steven J. . AAV9/MFSD8 gene therapy is effective in preclinical models of neuronal ceroid lipofuscinosis type 7 disease. In The Journal of clinical investigation, 132, . doi:10.1172/JCI146286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35025759/
2. Zare-Abdollahi, Davood, Bushehri, Ata, Alavi, Afagh, Jamali, Payman, Khorram Khorshid, Hamid Reza. 2019. MFSD8 gene mutations; evidence for phenotypic heterogeneity. In Ophthalmic genetics, 40, 141-145. doi:10.1080/13816810.2019.1592200. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31006324/
3. Damme, Markus, Brandenstein, Laura, Fehr, Susanne, Hermans-Borgmeyer, Irm, Storch, Stephan. 2014. Gene disruption of Mfsd8 in mice provides the first animal model for CLN7 disease. In Neurobiology of disease, 65, 12-24. doi:10.1016/j.nbd.2014.01.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24423645/
4. Geier, Ethan G, Bourdenx, Mathieu, Storm, Nadia J, Cuervo, Ana Maria, Yokoyama, Jennifer S. 2018. Rare variants in the neuronal ceroid lipofuscinosis gene MFSD8 are candidate risk factors for frontotemporal dementia. In Acta neuropathologica, 137, 71-88. doi:10.1007/s00401-018-1925-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30382371/
5. Xiang, Qin, Cao, Yanna, Xu, Hongbo, Deng, Hao, Yuan, Lamei. 2021. Novel MFSD8 Variants in a Chinese Family with Nonsyndromic Macular Dystrophy. In Journal of ophthalmology, 2021, 6684045. doi:10.1155/2021/6684045. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34457359/

资料下载

S-KO-16648_6N_72175_Mfsd8_Exon 2_strategy.pdf
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