Tac4-KO 基因敲除小鼠

TAC4，也称为tachykinin 4，是tachykinin家族的成员之一，编码一类具有多种生理功能的神经肽。TAC4基因在哺乳动物中编码多个神经肽，包括hemokinin-1 (HK-1) 和 hemokinin-2 (HK2)，它们通过与神经激肽受体（NKRs）相互作用，参与调节疼痛、炎症、免疫应答和内分泌功能等生理过程。HK-1和HK-2具有不同的生物学特性，例如，HK-2能够激活所有6种NKRs，尤其是神经激肽受体2 (NK2R)，而HK-1对每种NKRs的激活作用较弱。此外，HK-2在草鱼垂体细胞中能够通过激活cAMP/PKA、PLC/IP3/PKC和Ca2+/CaM/CaMK II级联反应，诱导催乳素（PRL）、生长激素α（SLα）、尿渗透素1（UTS1）、神经介素-B 1（NMB1）和可卡因-和安非他命调节转录本2（CART2）mRNA的表达，而HK-1的相应刺激作用较弱。HK-1的结构基础表明，HK-1中F到V的突变可能导致了其在NKRs和垂体基因调控上的弱激动作用[1]。

TAC4在肿瘤微环境中也发挥着重要作用。例如，TAC4的表达与骨肉瘤患者的预后相关。在骨肉瘤中，TAC4的表达与患者的总体生存率、无复发生存率和无转移生存率呈负相关。此外，TAC4基因的表达主要在恶性细胞中，TAC4的高表达与MYC、mTOR和DNA复制相关途径的激活相关，而低表达与免疫相关信号通路如炎症反应相关。TAC4的高表达与免疫细胞浸润和免疫相关标记的降低相关，这表明TAC4可能与免疫抑制和肿瘤进展相关[2]。

HK-1在慢性应激诱导的疼痛中发挥着重要作用。HK-1与NK1受体结合，与P物质相似，在急性应激反应和疼痛传递中发挥作用。HK-1基因敲除小鼠（Tac4-/-）的机械性痛觉超敏反应显著降低，而冷痛觉超敏反应没有变化。应激诱导的行为改变在Tac4-/-小鼠中轻微或不存在，而在野生型小鼠中可以检测到显著的变化。此外，Tac4-/-小鼠的胸腺重量降低，雄性Tac4-/-小鼠表现出更高的基础焦虑和抑郁样行为。这些结果表明，HK-1在慢性应激模型中具有强大的致痛和应激调节作用，其靶标的识别可能为治疗应激诱导的疼痛提供新的思路[3]。

HK-1在神经胶质细胞中表达，并参与神经炎症过程。在脂多糖（LPS）激活的小胶质细胞中，TAC4 mRNA表达上调，而TAC1 mRNA表达下调。此外，核因子-κB（NF-κB）和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路参与了TAC4 mRNA表达的上调。这些结果表明，HK-1可能在神经炎症和神经退行性疾病中发挥重要作用，并可能成为治疗这些疾病的新靶点[4]。

综上所述，TAC4基因编码的神经肽HK-1和HK-2在多种生理和病理过程中发挥着重要作用，包括疼痛、炎症、免疫应答和肿瘤微环境。HK-1和HK-2具有不同的生物学特性，例如，HK-2能够激活所有6种NKRs，尤其是NK2R，而HK-1对每种NKRs的激活作用较弱。此外，TAC4基因的表达与骨肉瘤患者的预后相关，HK-1在慢性应激诱导的疼痛中发挥着重要作用，HK-1在小胶质细胞中表达，并参与神经炎症过程。这些研究结果为深入理解TAC4基因编码的神经肽的生物学功能和疾病发生机制提供了重要信息，并为开发新的治疗方法提供了潜在靶点。