智鼠故事 
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Prokr1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
prokineticin receptor 1
基因别称
EG-VEGFR1，Gpr73，Pk-r1，Pkr1
染色体号
Chr 6 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001355655.1 | Ensembl: ENSMUST00000204682
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1929676Mice homozygous for one null allele exhibit abnormal nociceptions and hypoalgesia. Mice homozygous for another null allele exhibit decreased capillary density in the heart.
Prokr1，也称为Prokineticin受体1，是一种G蛋白偶联受体，参与调节多种生物学过程。Prokr1与Prokineticin配体结合后，能够激活下游信号通路，影响细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程。
Prokr1在肌肉发育和代谢功能中发挥重要作用。研究表明，Prokr1的激活能够上调运动响应基因，特别是核受体亚家族4组A成员2（NR4A2）的表达[1]。进一步的研究表明，Prokr1信号通路通过Gs介导的环腺苷酸（cAMP）反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，增强NR4A2的表达。Prokr1-NR4A2轴促进了氧化型肌肉纤维的特化，进而改善代谢功能。Prokr1缺失小鼠表现出不利的代谢表型，如较低的瘦体重、肌肉纤维增大、葡萄糖和胰岛素耐受性受损。这些小鼠还表现出能量消耗和运动能力下降。通过腺相关病毒（AAV）介导的Prokr1挽救，氧化型肌肉纤维组成和Prokr1-CREB-Nr4a2通路活性得到恢复[1]。
Prokr1在早期人类妊娠中发挥重要作用。研究表明，Prokr1和Prokr2的表达在第一孕期的蜕膜中显著升高，与未孕子宫内膜相比。Prokr1-PROKR1相互作用诱导肌醇磷酸动员，并依次磷酸化c-Src、表皮生长因子受体和ERK 1/2。基因芯片分析显示，PROK1处理后，Ishikawa PROKR1细胞中49个基因的表达发生变化。其中一些基因，包括环氧化酶（COX）-2、白血病抑制因子、IL-6、IL-8和IL-11，在子宫内膜植入和早期妊娠过程中被调节[2]。
Prokr1在胰岛素抵抗中发挥重要作用。研究表明，Prokr1改善了脂肪组织和心血管系统的代谢表型。Prokr1信号通路在骨骼肌细胞中激活Gq介导的PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路。Prokr1显著激活了C2C12和卫星细胞衍生的肌管中的PI3K/AKT信号通路，促进了葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转移到质膜。在棕榈酸诱导的胰岛素抵抗肌管中，Prokr1增强了胰岛素刺激的AKT磷酸化、GLUT4转位和葡萄糖摄取。在饮食诱导的肥胖小鼠的骨骼肌和白色脂肪组织中，Prokr1的mRNA和蛋白水平显著降低。在胰岛素抵抗条件下，人类骨骼肌细胞衍生的肌管中PROKR1蛋白水平也显著降低[3]。
Prokr1的细胞来源囊泡（CDVs）传递可以恢复Prokr1缺陷C2C12肌母细胞的成肌潜力。研究表明，从Prokr1过表达HEK293T细胞中提取的CDVs能够有效传递Prokr1，减少凋亡，并促进C2C12Prokr1-/-肌母细胞的成肌分化。Prokr1Tg CDVs处理后，早期和晚期成肌标记基因的表达水平以及葡萄糖摄取能力恢复到与野生型对照相当的水平[4]。
Prokr1与反复流产的风险相关。研究表明，PROKR1（I379V）和PROKR2（V331M）的非同义变异与特发性反复流产相关。基因-基因相互作用分析显示，PROKR1（I379V）、PROKR2（V331M）和EG-VEGF（V67I）之间存在基因-基因相互作用，这些基因的变异与反复流产的风险相关[5,6]。
Prokr1在猪黄体功能中发挥重要作用。研究表明，PROK1在妊娠第12天和第14天的黄体表达水平高于第9天。PROK1通过PROKR1刺激黄体组织中与孕酮合成相关的基因表达，以及孕酮分泌。PROK1-PROKR1信号通路减少黄体细胞的凋亡，并增加其存活率。PROK1通过PROKR1刺激血管生成，增加黄体内皮细胞的毛细血管样结构形成，以及提高VEGFA基因表达和黄体组织的VEGFA分泌[7]。
Prokr1通过PROKR1和钙调神经磷酸酶/NFAT信号通路调节IL-11的表达。研究表明，PROK1-PROKR1诱导Ishikawa PROKR1细胞和第一孕期的蜕膜中IL-11的表达。PROK1-PROKR1通过钙调神经磷酸酶信号通路，以G(q/11)、ERK、Ca2+和钙调神经磷酸酶依赖性方式，调节IL-11的表达。此外，RCAN1-4是钙调神经磷酸酶介导的信号转导至IL-11的负调节因子。PROKR1 Ishikawa细胞中RCAN1-4的过表达导致PROK1诱导的IL-11表达减少[8]。
Prokr1在人类肠神经系统的发育中发挥重要作用。研究表明，Prokr1在肠神经前体细胞中表达，其突变与Hirschsprung's病（HSCR）的发生相关。PROKR1和PROKR2在人类肠神经前体细胞中表达，并且与RET/GFRα1/GDNF信号通路协同作用，支持前体细胞的增殖/存活和分化[9]。
综上所述，Prokr1是一种重要的G蛋白偶联受体，参与调节肌肉发育、代谢功能、早期人类妊娠、胰岛素抵抗、反复流产、黄体功能和肠神经系统发育等生物学过程。Prokr1的研究为相关疾病的诊断、治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Mok, Jongsoo, Park, Jeong Hwan, Yeom, Su Chong, Park, Joonghoon. 2024. PROKR1-CREB-NR4A2 axis for oxidative muscle fiber specification and improvement of metabolic function. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2308960121. doi:10.1073/pnas.2308960121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38232288/
2. Evans, Jemma, Catalano, Rob D, Morgan, Kevin, Millar, Robert P, Jabbour, Henry N. 2008. Prokineticin 1 signaling and gene regulation in early human pregnancy. In Endocrinology, 149, 2877-87. doi:10.1210/en.2007-1633. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18339712/
3. Mok, Jongsoo, Park, Tae Sub, Kim, Sunhong, Choi, Cheol Soo, Park, Joonghoon. 2020. Prokineticin receptor 1 ameliorates insulin resistance in skeletal muscle. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 35, e21179. doi:10.1096/fj.202001641R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33184929/
4. Zhang, Chunjuan, Mok, Jongsoo, Seong, Yeonwoo, Park, Tae Sub, Park, Joonghoon. 2021. PROKR1 delivery by cell-derived vesicles restores the myogenic potential of Prokr1-deficient C2C12 myoblasts. In Nanomedicine : nanotechnology, biology, and medicine, 37, 102448. doi:10.1016/j.nano.2021.102448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34314870/
5. Su, Mei-Tsz, Lin, Sheng-Hsiang, Chen, Yi-Chi, Kuo, Pao-Lin. 2014. Gene-gene interactions and risk of recurrent miscarriages in carriers of endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor and prokineticin receptor polymorphisms. In Fertility and sterility, 102, 1071-1077.e3. doi:10.1016/j.fertnstert.2014.06.042. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25064403/
6. Su, Mei-Tsz, Lin, Sheng-Hsiang, Chen, Yi-Chi, Kuo, Pao-Lin. 2014. Gene-gene interactions and gene polymorphisms of VEGFA and EG-VEGF gene systems in recurrent pregnancy loss. In Journal of assisted reproduction and genetics, 31, 699-705. doi:10.1007/s10815-014-0223-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24671265/
7. Baryla, Monika, Goryszewska-Szczurek, Ewelina, Kaczynski, Piotr, Balboni, Gianfranco, Waclawik, Agnieszka. 2023. Prokineticin 1 is a novel factor regulating porcine corpus luteum function. In Scientific reports, 13, 5085. doi:10.1038/s41598-023-32132-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36991037/
8. Cook, Ian H, Evans, Jemma, Maldonado-Pérez, David, Sales, Kurt J, Jabbour, Henry N. 2009. Prokineticin-1 (PROK1) modulates interleukin (IL)-11 expression via prokineticin receptor 1 (PROKR1) and the calcineurin/NFAT signalling pathway. In Molecular human reproduction, 16, 158-69. doi:10.1093/molehr/gap084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19801577/
9. Ruiz-Ferrer, Macarena, Torroglosa, Ana, Núñez-Torres, Rocío, Antiñolo, Guillermo, Borrego, Salud. 2011. Expression of PROKR1 and PROKR2 in human enteric neural precursor cells and identification of sequence variants suggest a role in HSCR. In PloS one, 6, e23475. doi:10.1371/journal.pone.0023475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858136/
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