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Nova1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
NOVA alternative splicing regulator 1
基因别称
9430099M15Rik，G630039L02，Nova-1
染色体号
Chr 12 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_021361 | Ensembl: ENSMUST00000021438
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~9.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:104297Mice homozygous for a null allele are born small, develop motor dysfunction associated with neuron apoptosis, and die within 10 days of birth.
NOVA1，全称为神经肿瘤学腹侧抗原1，是一种神经元RNA结合蛋白，与一种罕见的自身免疫性疾病相关，该疾病与癌症和神经症状有关，被称为副肿瘤性眼肌阵挛-肌阵挛性共济失调。NOVA1在人类胶质母细胞瘤细胞中表现出致癌作用，通过调节胆固醇稳态来影响肿瘤生物学。研究发现，NOVA1与AGO（Argonaute）共同识别3'非翻译区（UTR）靶标，这些靶标在NOVA1敲低细胞中下调，表明NOVA1和AGO-miRNA靶标之间存在广泛的转录组交叉调节。NOVA1与3'UTR靶标的结合稳定了胆固醇稳态相关蛋白的转录本，抑制NOVA1-RNA相互作用可以破坏GBM细胞活力[1]。NOVA1在胶质母细胞瘤中通常过度表达，它可以拮抗AGO2-miRNA的作用，从而上调胆固醇合成，促进细胞活力。
NOVA1介导的SORBS2异构体通过激活Notch信号通路促进结直肠癌细胞迁移。研究表明，NOVA1抑制基因SORBS2，从而通过Notch通路诱导结直肠癌细胞迁移。这些发现表明NOVA1在结直肠癌的进展中发挥重要作用，并可能成为潜在的治疗靶点[2]。
NOVA1在人类白色脂肪生成过程中预防未折叠蛋白反应（UPR）的过度激活并促进染色质可及性。研究发现，NOVA1缺乏导致DNAJC10的异常剪接，减少DNAJC10的表达，并导致UPR的过度激活。NOVA1敲低还取消了脂肪生成过程中NCOR2的下调，并上调了47b+剪接异构体，导致脂质代谢基因位点的染色质可及性降低。这些结果表明NOVA1在人类脂肪生成中具有特定作用，协调剪接和细胞器功能[3]。
miR-338-3p/NOVA1轴在视网膜母细胞瘤中发挥作用。研究发现，miR-338-3p的过表达显著抑制了视网膜母细胞瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进了细胞凋亡。此外，NOVA1的敲低也产生了类似的结果。双荧光素酶报告基因实验和挽救实验进一步证实了miR-338-3p和NOVA1之间的直接结合。这些结果表明，miR-338-3p通过靶向NOVA1在视网膜母细胞瘤中发挥肿瘤抑制作用，可能成为潜在的视网膜母细胞瘤治疗靶点[4]。
古代NOVA1变体在皮质类器官中的重新引入改变了神经发育。研究发现，古代NOVA1变体的引入促进了皮质类器官的缓慢发展和更高的表面复杂性。此外，突触标记物和突触蛋白的共关联与表达古代NOVA1变体的类器官中的电生理特性改变相关。这些结果表明，NOVA1中的人类特异性替换可能对人类物种的进化产生了功能后果[5]。
NOVA1通过调节FOXO3a表达在黑色素瘤中发挥致癌作用。研究发现，NOVA1在黑色素瘤样本和细胞系中表达上调。此外，NOVA1的敲低抑制了黑色素瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。研究还发现，NOVA1的敲低增强了FOXO3a的表达，同时抑制了AKT的表达。这些结果表明，NOVA1通过调节FOXO3a表达在黑色素瘤的发展中发挥致癌作用[6]。
RBM4-Nova1-SRSF6剪接级联调节棕色脂肪细胞的发展。研究发现，RBM4a的敲除增强了胚胎棕色脂肪细胞中排除外显子4的Nova1转录本的相对水平，而成熟的棕色脂肪细胞中大多数Nova1转录本是包含外显子4的。Nova1异构体对棕色脂肪细胞的发展表现出不同的影响。此外，Nova1蛋白的过表达通过增强包含内含子2的SRSF6转录本的生成来降低SRSF6水平，这些转录本是剪接耦合无义介导的降解机制的候选者。这些结果表明，RBM4a在调节棕色脂肪细胞发展的剪接级联中发挥分层作用[7]。
miR-146b-5p通过抑制残存组织微环境中的NOVA1表达来定义胃癌切除后的隐匿残留疾病。研究发现，残存组织中miR-146b-5p的增加是肿瘤复发和生存率低下的强烈危险因素。NOVA1是miR-146b-5p的靶基因，在预后较差的患者中，残存组织中的NOVA1表达下调。此外，NOVA1在正常组织中的间充质成纤维细胞中富集，而在胃癌细胞中的表达降低。这些结果表明，NOVA1可能成为预测胃癌患者预后和残存组织中隐匿残留疾病的生物标志物[8]。
NOVA1是胰腺β细胞中替代剪接的主调控因子。研究发现，NOVA1敲低改变了近5000个转录本的剪接。通路分析表明，这些基因参与外排、凋亡、胰岛素受体信号传导、剪接和转录。这些观察结果表明，NOVA1沉默抑制了胰岛素分泌并诱导了基础和细胞因子处理后的细胞凋亡，从而揭示了β细胞功能调节的一个新层面，即由关键剪接调节因子如NOVA1控制的替代剪接[9]。
NOVA1通过Bax/Bcl-2/caspase-3途径介导大鼠嗜铬细胞瘤细胞对缺氧诱导的细胞凋亡的抵抗。研究发现，在缺氧条件下，嗜铬细胞瘤PC12细胞的存活率逐渐降低，凋亡率逐渐升高，在缺氧48小时时达到峰值。在PC12细胞中转染pCMV-Myc-Nova1后，NOVA1的表达显著增加，广泛分布于细胞质和细胞核中。此外，存活率显著增加，凋亡率显著降低。这些结果表明，NOVA1可能通过Bax/Bcl-2/caspase-3途径介导嗜铬细胞瘤细胞对缺氧诱导的细胞凋亡的抵抗，为缺氧和缺氧相关疾病的治疗提供新的思路[10]。
综上所述，NOVA1是一种重要的RNA结合蛋白，参与调节胆固醇稳态、剪接、细胞凋亡和神经发育等多种生物学过程。NOVA1在多种癌症中发挥致癌作用，包括胶质母细胞瘤、结直肠癌、黑色素瘤和胃癌。此外，NOVA1还参与调节棕色脂肪细胞的发展和胰腺β细胞的功能。NOVA1的研究有助于深入理解RNA结合蛋白在癌症发生和发展中的作用机制，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Saito, Yuhki, Yang, Yanhong, Saito, Misa, Tabar, Viviane, Darnell, Robert B. 2024. NOVA1 acts as an oncogenic RNA-binding protein to regulate cholesterol homeostasis in human glioblastoma cells. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2314695121. doi:10.1073/pnas.2314695121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38416679/
2. Zhang, Tao, Chen, Sixia, Peng, Yi, Zhao, Ren, Liu, Kun. 2021. NOVA1-Mediated SORBS2 Isoform Promotes Colorectal Cancer Migration by Activating the Notch Pathway. In Frontiers in cell and developmental biology, 9, 673873. doi:10.3389/fcell.2021.673873. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34692669/
3. Yang, Zhigang, Dong, Ping, Cao, Jiankun, Fu, Xin, Xiao, Ran. . NOVA1 prevents overactivation of the unfolded protein response and facilitates chromatin access during human white adipogenesis. In Nucleic acids research, 51, 6981-6998. doi:10.1093/nar/gkad469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37246706/
4. Sun, Shoubin, Wang, Runze, Yi, Sisi, Wang, Lei, Wang, Jianwen. 2021. Roles of the microRNA‑338‑3p/NOVA1 axis in retinoblastoma. In Molecular medicine reports, 23, . doi:10.3892/mmr.2021.12033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33760207/
5. Trujillo, Cleber A, Rice, Edward S, Schaefer, Nathan K, Green, Richard E, Muotri, Alysson R. . Reintroduction of the archaic variant of NOVA1 in cortical organoids alters neurodevelopment. In Science (New York, N.Y.), 371, . doi:10.1126/science.aax2537. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33574182/
6. Yu, Xin, Zheng, Heyi, Chan, Matthew T V, Wu, William K K. 2018. NOVA1 acts as an oncogene in melanoma via regulating FOXO3a expression. In Journal of cellular and molecular medicine, 22, 2622-2630. doi:10.1111/jcmm.13527. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29498217/
7. Lin, Jung-Chun, Chi, Yi-Lin, Peng, Hui-Yu, Lu, Yi-Han. 2016. RBM4-Nova1-SRSF6 splicing cascade modulates the development of brown adipocytes. In Biochimica et biophysica acta, 1859, 1368-1379. doi:10.1016/j.bbagrm.2016.08.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27535496/
8. Yoon, Sun Och, Kim, Eun Kyung, Lee, Mira, Choi, Seung Ho, Yang, Woo Ick. . NOVA1 inhibition by miR-146b-5p in the remnant tissue microenvironment defines occult residual disease after gastric cancer removal. In Oncotarget, 7, 2475-95. doi:10.18632/oncotarget.6542. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26673617/
9. Villate, Olatz, Turatsinze, Jean-Valery, Mascali, Loriana G, Marchetti, Piero, Eizirik, Decio L. 2014. Nova1 is a master regulator of alternative splicing in pancreatic beta cells. In Nucleic acids research, 42, 11818-30. doi:10.1093/nar/gku861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25249621/
10. Li, Hualing, Lv, Bei, Kong, Ling, Zhu, Sujuan, Cui, Hengmi. 2017. Nova1 mediates resistance of rat pheochromocytoma cells to hypoxia-induced apoptosis via the Bax/Bcl-2/caspase-3 pathway. In International journal of molecular medicine, 40, 1125-1133. doi:10.3892/ijmm.2017.3089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28791345/
| 精子检测 | ① 冷冻前验证精子活力观察 ② 冷冻验证每批次进行复苏验证 | 交付状态 | 活体/精子 |
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