Cct3-KO 基因敲除小鼠

Cct3，也称为Chaperonin-containing TCP1 complex subunit 3，是分子伴侣TCP1复合体中的一个亚基。该复合体在蛋白质折叠和重塑中起着关键作用，通过帮助蛋白质折叠以维持蛋白质稳态，对于细胞功能至关重要。Cct3的底物包括微管蛋白和肌动蛋白，这两种蛋白质在细胞骨架的形成和功能中发挥着核心作用。Cct3不仅参与细胞内蛋白质的折叠，还与多种癌症的发展、预后和治疗结果相关。

在宫颈癌中，Cct3的表达显著上调，与HPV16/18感染、分级和淋巴结阳性相关。高表达的Cct3与宫颈癌的不良预后相关，并可作为宫颈癌的独立风险因素。基于Cct3和宫颈癌临床特征的预后模型具有良好的预测能力[1]。在黑色素瘤中，Cct3的过度表达与临床阶段相关。通过shRNA敲低Cct3可以抑制黑色素瘤细胞的增殖、细胞周期进程和促进细胞凋亡。Cct3敲低导致细胞周期调节信号和CDK1表达的抑制，表明Cct3可能通过下调CDK1表达来抑制黑色素瘤的进展[2]。从泛癌的角度来看，Cct3的mRNA和蛋白水平在大多数肿瘤类型中异常升高，并与不良预后相关。单细胞测序数据显示，Cct3在恶性细胞和多种免疫细胞中的表达异常增加。在肿瘤微环境中，Cct3的表达与免疫细胞浸润和免疫检查点基因表达呈负相关。在结肠癌中，敲低Cct3可以抑制细胞增殖。基因集富集分析表明，Cct3可能通过调节氨基酸代谢发挥致癌作用。此外，还预测了针对Cct3的敏感药物，并发现TP53和KRAS等驱动基因对Cct3的过度表达至关重要。表观遗传因素，特别是增强子，也是Cct3在肿瘤中表达的关键[3]。

circ-CCT3是CCT3基因外显子3、4和5衍生的一种环形RNA。在肝细胞癌（HCC）中，circ-CCT3的表达显著上调，提示预后不良。circ-CCT3的表达可作为HCC患者总体生存的独立风险因素。敲低circ-CCT3可以抑制HCC细胞的增殖、侵袭和迁移，以及HUVEC的血管生成。机制上，ALKBH5和METTL3可以与circ-CCT3结合并调节其m6A修饰。此外，circ-CCT3通过海绵作用miR-378a-3p上调FLT-1的表达[4]。在膀胱癌（BCa）中，circRNA CCT3的表达上调，与BCa患者的生存不良相关。细胞实验表明，过表达circRNA CCT3促进了BCa细胞的恶性，而沉默circRNA CCT3则相反。此外，circRNA CCT3通过miR-135a-5p调节PP2A的表达[5]。

在肝细胞癌中，CCT3与LINC00326的调控轴通过调节脂质代谢影响肝癌的发生。通过分析RNA结合蛋白（RBP）的转录表型，发现CCT3作为非经典的RBP，在肝癌细胞中独立于其分子伴侣功能，调节LINC00326的表达。CCT3-LINC00326调控网络的干扰导致细胞内脂质积累减少和脂质降解增加，以及体内肿瘤生长减少[6]。在肺腺癌中，CCT3在mRNA和蛋白水平上均上调。CCT3的过表达与LUAD患者的临床病理特征相关，包括性别、吸烟、T和N类别、病理分期和不良预后。CCT3与浸润的Th2细胞呈正相关，而与肥大细胞和未成熟树突状细胞呈负相关。CCT3相关的通路富集分析显示，细胞周期通路、蛋白输出通路、蛋白酶体通路和核糖体通路在CCT3高表达组中富集，而JAK/STAT通路、B细胞受体通路、T细胞受体通路和Toll样受体通路在CCT3低表达组中富集。CCT3敲低显著抑制A549细胞的增殖并促进其凋亡[7]。

在肝细胞癌中，CCT3被认为是独立预后因素，其功能涉及HCC进展中的“MYCtargets_V1”和“E2F-Targets”。通过结合DDRTree和DNB方法，CCT3被确定为HCC关键状态（临界状态）的早期预警信号之一。这些发现为HCC的早期诊断和预防性治疗提供了新的见解[8]。在HCC的单细胞转录组分析中，CCT3是HCC预后的相关分子标记之一。CCT3与葡萄糖和脂质代谢变化相关的肝细胞亚群中RNA表达增加，提示CCT3可能作为HCC的新治疗策略的潜在预后生物标志物[9]。

综上所述，Cct3作为分子伴侣TCP1复合体的一个亚基，在蛋白质折叠和细胞骨架维持中发挥着重要作用。Cct3在多种癌症中异常表达，与不良预后相关，并可能作为诊断和预后生物标志物。Cct3还可能通过调节氨基酸代谢、脂质代谢和免疫微环境参与肿瘤的发生和发展。这些发现为Cct3作为癌症治疗的新靶点提供了理论基础，并为癌症的诊断和治疗提供了新的思路和策略。