智鼠故事 
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Dlgap3-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
DLG associated protein 3
基因别称
DAP-3，DAP3，Prpl8，Sapap3
染色体号
Chr 4 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001302081 | Ensembl: ENSMUST00000106094
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~8
敲除长度
~22.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:3039563Mice homozygous for a null allele exhibit skin lesions associated with excessive grooming, increased anxiety-related behaviors, altered synaptic transmission and abnormal sleep patterns.
DLGAP3，也称为SAP90/PSD95-associated protein 3，是一种编码突触后脚手架蛋白的基因，主要在谷氨酸能突触中高表达。DLGAP3在突触的形成和功能中发挥重要作用，参与神经递质信号的传递和调节。此外，DLGAP3还与多种神经精神疾病的发生和发展相关，包括精神分裂症、帕金森病、强迫症和图雷特综合征等。
DLGAP3与精神分裂症相关。一项研究对215名精神分裂症患者和215名非精神病对照组的DLGAP3基因外显子区域进行了重新测序，发现了7个已知的单核苷酸多态性（SNPs），但这些SNPs与精神分裂症没有关联。然而，研究还发现了几个罕见的错义突变，其中一些可能与精神分裂症的发病机制有关[1]。
DLGAP3与帕金森病相关。一项基因表达谱分析预测了与帕金森病相关的通路和基因。研究使用来自帕金森病患者和健康对照的微阵列数据，通过配对t检验识别了176个上调的差异表达基因（DEGs）和49个下调的DEGs。GO和通路富集分析显示，神经系统的通路与帕金森病密切相关，其中10个DEGs富集了神经系统的通路，如突触素I（SYN1）、谷氨酸受体、离子型、N-甲基-D-天冬氨酸1（GRIN1）和GRIN2D。在蛋白-蛋白互作网络中，获得了18个中心基因，如GRIN2D和DLGAP3。神经系统和其富集的DEGs可能在帕金森病进展中发挥重要作用。DEGs如SYN1、GRIN1、GRIN2D和DLGAP3可能成为帕金森病的有希望的候选基因[2]。
DLGAP3与强迫症相关。一项研究探讨了DLGAP3基因的遗传变异与抗精神病药物引起的强迫症症状之间的关系。该研究纳入了94名接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者，其中40名患者出现强迫症症状，54名患者没有出现强迫症症状。研究对DLGAP3基因的7个标签单核苷酸多态性进行了等位基因/基因型/单倍型关联分析，并与SLC1A1基因的rs2228622进行了基因-基因相互作用分析。结果显示，抗精神病药物引起的强迫症症状与DLGAP3基因的rs7525948存在显著关联。此外，DLGAP3基因的rs7525948与SLC1A1基因的rs2228622之间存在显著的相互作用效应，与没有风险基因型的参考组相比，携带两个位点风险基因型的个体发展强迫症症状的几率增加了30.2倍[3]。
DLGAP3与图雷特综合征相关。一项基于家族的关联研究对289个图雷特综合征三联体样本中的22个DLGAP3区域常见单核苷酸多态性进行了分析。研究发现，图雷特综合征与rs11264126和包含rs11264126和rs12141243的两个单倍型存在显著的关联。尽管这些结果在多重假设检验后没有保持显著，但DLGAP3仍然是图雷特综合征的一个有希望的候选基因[4]。
DLGAP3与胶质瘤相关。一项研究发现，DLGAP3在胶质瘤中低表达，且与胶质瘤患者的生存率降低密切相关。体外实验表明，DLGAP3的过表达能够显著抑制胶质瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。此外，研究发现DLGAP3可以与RGS12紧密连接，并抑制MEK和ERK的磷酸化水平。进一步的研究表明，RGS12抑制了BRAF的转录和翻译，进而降低了MAPK/ERK信号通路的活性。这表明DLGAP3可能在胶质瘤中作为一种肿瘤抑制因子，通过调节RGS12和下游的MAPK/ERK信号轴来抑制胶质瘤的发生和进展[5]。
DLGAP3与强迫症样行为相关。一项研究发现，Sapap3基因敲除小鼠表现出焦虑和强迫性梳理行为，导致面部毛发脱落和皮肤损伤。电生理、结构和生化研究表明，Sapap3基因敲除小鼠的皮质-纹状体突触存在缺陷。此外，通过慢病毒介导的Sapap3在纹状体中的选择性表达，可以挽救Sapap3基因敲除小鼠的突触和行为缺陷。这些发现表明SAPAP3在皮质-纹状体突触中起着关键作用，并强调了皮质-纹状体回路在强迫症样行为中的重要性[6]。
DLGAP3与谷氨酸能信号传导相关。一项综述总结了谷氨酸能信号传导在强迫症发生和发展中的作用。研究发现，谷氨酸能信号传导的失调可能在强迫症的发病机制中发挥作用。神经影像学、动物模型、候选基因和治疗研究表明，皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）回路中谷氨酸能神经传递的异常与强迫症的发生有关[7]。
DLGAP3与精神分裂症共病强迫症症状相关。一项研究探讨了精神分裂症患者中强迫症症状的生物学病理机制。研究发现，高达25%的精神分裂症患者在其一生中会出现强迫症症状，约12%的患者符合强迫症的诊断标准。这些患者表现出疾病负担重、焦虑、抑郁和自杀率高、神经认知功能受损、社会和职业功能水平较差、服务利用率增加等特点。研究假设第二代抗精神病药物（SGAs），特别是氯氮平，可能会加重或甚至诱导精神分裂症患者的强迫症症状。几个流行病学和药理学证据支持这一假设。研究还发现，特定基因风险因素似乎使精神分裂症患者易患强迫症，其中SLC1A1、BDNF、DLGAP3和GRIN2B等基因的风险等位基因与强迫症症状的发生有关[8]。
DLGAP3与围产期营养不良相关。一项研究调查了围产期营养不良对大鼠海马发育的影响。研究发现，围产期营养不良导致大鼠海马中15个关键基因的表达改变，其中包括与自闭症、阿尔茨海默病和精神分裂症相关的基因。此外，研究发现DLGAP3与阿尔茨海默病和精神分裂症相关，而Grm5、Furin和Ubqln1与自闭症相关。这些基因和相关的基因调控亚网络可能参与围产期营养不良导致的神经发育障碍和相关疾病的发生[9]。
DLGAP3与重复行为相关。一项研究发现，Hdac1和Hdac2在成熟小鼠脑中具有功能性冗余。研究显示，在成熟小鼠脑中特异性敲除Hdac1和Hdac2导致神经元存活受损，并出现过度梳理行为，这是由于纹状体中Sapap3的表达失调所致。此外，研究发现Hdac1和Hdac2对Sapap3表达的调节需要MeCP2，MeCP2是Rett综合征发病机制中涉及的基因。研究还发现，在成熟小鼠脑中特异性敲除Mecp2导致过度梳理行为，而恢复纹状体中Sapap3的表达可以挽救这一行为。这些结果表明Hdac1、Hdac2和MeCP2在纹状体中共同抑制重复行为[10]。
综上所述，DLGAP3是一种编码突触后脚手架蛋白的基因，在突触的形成和功能中发挥重要作用。DLGAP3与多种神经精神疾病的发生和发展相关，包括精神分裂症、帕金森病、强迫症和图雷特综合征等。DLGAP3的研究有助于深入理解突触功能和相关神经精神疾病的发病机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Li, Jun-Ming, Lu, Chao-Lin, Cheng, Min-Chih, Hsu, Shih-Hsin, Chen, Chia-Hsiang. 2013. Exonic resequencing of the DLGAP3 gene as a candidate gene for schizophrenia. In Psychiatry research, 208, 84-7. doi:10.1016/j.psychres.2012.12.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23414653/
2. Liu, Shuang, Zhang, Yong, Bian, Hong, Li, Xiaohong. 2015. Gene expression profiling predicts pathways and genes associated with Parkinson's disease. In Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology, 37, 73-79. doi:10.1007/s10072-015-2360-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26269422/
3. Ryu, Seunghyong, Oh, Sohee, Cho, Eun-Young, Kwon, Jun Soo, Hong, Kyung Sue. 2011. Interaction between genetic variants of DLGAP3 and SLC1A1 affecting the risk of atypical antipsychotics-induced obsessive-compulsive symptoms. In American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics : the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics, 156B, 949-59. doi:10.1002/ajmg.b.31242. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21990008/
4. Crane, Jacquelyn, Fagerness, Jesen, Osiecki, Lisa, Pauls, David L, Scharf, Jeremiah M. 2010. Family-based genetic association study of DLGAP3 in Tourette Syndrome. In American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics : the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics, 156B, 108-14. doi:10.1002/ajmg.b.31134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21184590/
5. Wei, Jing, Li, Yuan, Jiao, Fangzheng, Tian, Yanlong, Fang, Yan. 2024. DLGAP3 suppresses malignant behaviors of glioma cells via inhibiting RGS12-mediated MAPK/ERK signaling. In Brain research, 1848, 149334. doi:10.1016/j.brainres.2024.149334. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39551229/
6. Welch, Jeffrey M, Lu, Jing, Rodriguiz, Ramona M, Wetsel, William C, Feng, Guoping. . Cortico-striatal synaptic defects and OCD-like behaviours in Sapap3-mutant mice. In Nature, 448, 894-900. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17713528/
7. Wu, Ke, Hanna, Gregory L, Rosenberg, David R, Arnold, Paul D. 2011. The role of glutamate signaling in the pathogenesis and treatment of obsessive-compulsive disorder. In Pharmacology, biochemistry, and behavior, 100, 726-35. doi:10.1016/j.pbb.2011.10.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22024159/
8. Zink, Mathias. 2014. Comorbid Obsessive-Compulsive Symptoms in Schizophrenia: Insight into Pathomechanisms Facilitates Treatment. In Advances in medicine, 2014, 317980. doi:10.1155/2014/317980. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26556409/
9. Chen, Jiaying, Zhao, Xinzhi, Cui, Li, Zhang, Fuquan, Xu, Mingqing. 2020. Genetic regulatory subnetworks and key regulating genes in rat hippocampus perturbed by prenatal malnutrition: implications for major brain disorders. In Aging, 12, 8434-8458. doi:10.18632/aging.103150. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32392183/
10. Mahgoub, Melissa, Adachi, Megumi, Suzuki, Kanzo, Chahrour, Maria H, Monteggia, Lisa M. 2016. MeCP2 and histone deacetylases 1 and 2 in dorsal striatum collectively suppress repetitive behaviors. In Nature neuroscience, 19, 1506-1512. doi:10.1038/nn.4395. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27668390/
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